pancreonecrosis.ru

Новиков Сергей Валентинович

врач-хирург высшей категории, к.м.н., врач УЗД, специалист по минимально инвазивным хирургическим вмешательствам под контролем ультразвука НИИ СП им.Н.В.Склифосовского, г.Москва

- ГЛАВНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ САЙТА: Все виды минимально инвазивных чрескожных хирургических вмешательств под контролем ультразвука. Ультразвуковая диагностика. Консультативная помощь. Методическая помощь и обучение.

Возникли вопросы? Пишите: kras-nov40@mail.ru Звоните по телефону: 8(985) 195-27-91

ОНКОГЕНЕЗ И ПРОФИЛАКТИКА РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ЭТАПАХ ХИРУРГИЧЕСКОГО И МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА (ДИС.К.М.Н.)

КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

 

                  На правах рукописи

Гришина Инга Юрьевна

 

14.00.27 – хирургия

14.00.05 – внутренние болезни

 

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Краснодар – 2007

Работа выполнена в ФГУ «Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

 Научные руководители: 

доктор медицинских наук Рогаль Михаил Леонидович;

доктор медицинских наук профессор Корочанская Наталья Всеволодовна.

                                                                       

 Официальные оппоненты: 

доктор медицинских наук профессор Мануйлов Александр Михайлович;

доктор медицинских наук профессор Яковлев Алексей Александрович.

 

 Ведущая организация: ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится  «____» ____________ 2007 г. в 10.00 на заседании диссертационного совета Д208.038.01 при Кубанском государственном медицинском университете (КГМУ) по адресу: 350063, Краснодар, ул. Седина, 4, КГМУ, тел. (861) 262-73-75.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КГМУ.

Автореферат разослан «____» ____________ 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета профессор: Ю.Р.Шейх-Заде


ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Изучение прогнозируемой заболеваемости раком в зависимости от его локализации и эпидемиологическая ситуация, сложившаяся в мире, свидетельствует о

катастрофическом росте частоты и распространенности злокачественных опухолей пищеварительной системы [В.Т.Ивашкин, 2002; Д.Г.Заридзе, 2002; S.A.Bingham и соавт. 2003; A.B.Lowenfels, P.Maisonneuve, 2004]. Смертность от рака органов пищеварения в 2 раза выше, чем смертность от рака легких; в 5,5 раза выше, чем от рака молочной железы и злокачественных опухолей других локализаций [W.A.Williamson, 1991; В.Т.Ивашкин 2002]. В 2002 г., по данным Института рака США, количество новых случаев рака поджелудочной железы (РПЖ) уступало лишь колоректальному раку, но при этом смертность от колоректального рака составила 38%, а от РПЖ – 98% [A.Jemal и соавт. 2002]. В последние два десятилетия отмечено увеличение заболеваемости РПЖ в 2,5 раза [А.В.Калинин 1999; В.А.Кубышкин, В.А.Вишневский, 2003;  B.Albert, A.B. Lowenfels, 2004].

К сожалению, в запущенных случаях РПЖ провести радикальное лечение невозможно. В связи с этим чрезвычайно актуальной является проблема ранней диагностики и профилактики  РПЖ у лиц повышенного онкологического риска [А.В.Калинин, 1999; A.Jemal и соавт. 2002; A.B.Lowenfels, P.Maisonneuve, 2004]. Диагноз онкологического заболевания в настоящее время не является фатальным [D.M.Parkin и соавт., 2002; Л.Б.Лазебник и соавт., 2003]. Однако, когда речь идет о РПЖ, от момента постановки диагноза до смерти проходит около 8 месяцев [В.Т.Ивашкин 2002], поэтому приоритетным в проблеме РПЖ является первичная и вторичная профилактика.

Первичная профилактика рака направлена на предотвращение воздействия на организм различных канцерогенных агентов [А.В.Калинин, 1999; W.Ye1, J.Lagergren1, 2002; S.A.Bingham, N.E.Day и соавт., 2003]. Она включает в себя изменение рациона питания, отказ от курения, проведение хемопрофилактики (использование целого ряда химических веществ для предотвращения развития злокачественных новообразований или с целью обратного развития предраковых состояний), что является одним из наиболее перспективных направлений в профилактике рака [Т.С.Морозкина, 1989; А.И.Газиев, 2001; H.A.Norman и соавт., 2003]. Однако вопросы хемопрофилактики онкологической трансформации у пациентов с воспалительными заболеваниями поджелудочной железы (ПЖ) до настоящего времени детально не разработаны [ Д.Г.Заридзе, 2002; F.Li, 1996; H. A. Norman и соавт., 2003].

Вторичная профилактика направлена на выявление и лечение предраковых состояний для предотвращения онкотрансформации. В рамках вторичной профилактики разрабатываются скрининговые программы раннего выявление рака у групп повышенного риска [N.R.Lemoine, 1997; В.Т.Ивашкин, 2002].

До настоящего времени нет единого мнения, какие факторы риска [R.Z.Stolzenberg-Solomon и соавт., 2002; S.S.Hecht, D.Hoffmann, 2005], заболевания и морфологические состояния предрасполагают к развитию РПЖ [A.Andren-Sandberg и соавт., 1997]. Для определения степени риска онкотрансформации этих состояний необходимо длительное динамическое проспективное наблюдение.

Не уточнено, влияют ли прямые хирургические вмешательства в лечении хронического панкреатита (ХП) на развитие РПЖ. В настоящее время нет единых схем и алгоритмов медикаментозной и хирургической профилактики РПЖ [S.A.Bingham, N.E.Day и соавт., 2003].

Учитывая вышеизложенное, целью работы явилась разработка алгоритма вторичной профилактики и раннего выявления РПЖ на основании изучения взаимосвязи воспалительных и неопластических состояний ПЖ при различных клинико-морфологических вариантах течения ХП в группах больных с проводимым хирургическим и медикаментозным лечением.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1.  Оценить чувствительность и специфичность клинических и морфологических факторов риска канцерогенеза в ПЖ у больных с осложненным и неосложненным ХП.

2.  Провести сопоставительный клинико-морфологический анализ взаимосвязи предраковых изменений протоков и паренхимы ПЖ у пациентов с осложненным ХП.

3.  Провести анализ влияния различных способов хирургического лечения осложненного ХП на канцерогенез в ПЖ.

4.  Изучить результаты клинического и инструментальных методов исследования в отдаленном периоде после комплексного (хирургического и медикаментозного) лечения осложненного ХП, а также его влияние на показатели качества жизни (КЖ) пациентов и канцерогенез в ПЖ.

5.  Разработать схему медикаментозной профилактики онкотрансформации ХП, включающую антиоксидантную терапию, влияющую на состояние системы перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Новизна результатов исследования. Впервые установлены показания к своевременному оперативному лечению и динамическому наблюдению больных с ХП как компонент вторичной профилактики РПЖ; патогенетически обосновано введение антиоксидантов в комплексное лечение больных с различными формами ХП; оценено КЖ больных с ХП и его динамика после хирургического и комплексного медикаментозного лечения.

Теоретическая значимость исследования. Дана оценка чувствительности и специфичности классических факторов риска  канцерогенеза в ПЖ, оценено комплексное прижизненное морфологическое состояние всего макропрепарата резецированного сегмента ПЖ (диспластические изменения протокового эпителия, степень выраженности воспаления и фиброза в паренхиме ПЖ).

Практическая значимость исследования заключается в выделении групп повышенного риска развития РПЖ на основании проведенного клинического, морфологического, лабораторных и инструментальных исследований больных с осложненным ХП; обосновании необходимости динамического наблюдения, клинико-морфологической верификации предраковых изменений у больных с неосложненным ХП; разработке и патогенетическом обосновании методов вторичной профилактики раковой трансформации у больных с осложненным ХП, включающие комплексное хирургическое и медикаментозное лечение, морфологическую верификацию предраковых изменений в ПЖ, динамическое диспансерное наблюдение; прогнозировании развития РПЖ у больных с осложненным ХП на основании комплексной морфологической оценки ПЖ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 235 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав с описанием методики и результатов исследования, заключения, выводов, библиографии (101 источник на русском и 231 на иностранных языках) и приложений. Работа содержит 33 рисунка, 62 таблицы.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения цели и решения задач, поставленных в работе, обследовано 127 больных. В первую группу вошли пациенты с осложненным ХП (54 пациента), перенесшие оперативное лечение, причем в ней выделены три подгруппы – с малоинвазивным (38,9%), резецирующим (24,1%) и дренирующим (37,0%) типом оперативного вмешательства, во вторую группу (условно-контрольную) – лица с неосложненным ХП (53 человека), получавшие консервативное лечение, в третью группу (условно-контрольную) – пациенты с РПЖ (20 больных). Во всех исследуемых группах преобладали больные в возрасте от 41 до 60 лет.

У всех пациентов были изучены клинико-анамнестические данные, выполнялись лабораторные (общий и биохимический анализы крови и мочи, копрограмма) и инструментальные исследования (сонографическая визуализация органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия, эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография), а также морфологическая оценка резецированного сегмента ПЖ (изучение состояние протокового эпителия, согласно классификации панкреатических интраэпителиальных неоплазий (Pan-IN, 1996), наличия и выраженности фиброза и степени активности воспаления). Определялся уровень онкомаркеров (CA 19-9 (карбоантиген)  и СЕА (карциэмбриональный антиген)) и показателей ПОЛ сыворотки крови (диеновые коньюгаты, каталаза, пероксидаза). КЖ оценивалось с помощью опросника MOS-SF-36.

Полученные данные были обработаны методом вариационной статистики. Расчет осуществлялся с помощью статистического пакета программ «Statistica 6,0» для «Microsoft Windows». Анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения проводили по Шапиро-Уилксу. При нормальном распределении рассчитывались следующие величины: выборочное среднее (М), выборочное среднеквадратичное отклонение (s), ошибка среднего арифметического (m). Коэффициент корреляции при нормальном распределении рассчитывался по методу Пирсона. Для отличающихся от нормального распределения признаков применялся расчет величин с использованием непараметрических методов: медиана (Ме), квартили (Q0,25 и Q0,75), минимальное и максимальное значение признака. Сравнение групп проводилось с помощью U – критерия Манна-Уитни. Коэффициент корреляции рассчитывался по методу Кендалла.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

С 1998 по 2005 годы в РЦФХГ по поводу осложненного ХП выполнено 148 прямых оперативных вмешательств на ПЖ, катамнестически ни у одного больного не выявлено случаев злокачественной трансформации. Наряду с этим, анамнестически 40 % пациентов с РПЖ (таблица 1) наблюдались по месту жительства по поводу ХП, не подтвержденного инструментально-морфологическими методами.

Таблица 1

Факторы риска развития и прогрессирования заболевания у больных с осложненным хроническим панкреатитом и раком поджелудочной железы

Факторы риска 

Осложненный ХП, n=54, чел.(%)    

РПЖ,

n= 20, чел.(%)   

 

ХЭ в анамнезе

4 (7,4)

2 (20,0)

Язвенная болезнь

  6 (11,1)

6 (30,0)

Сахарный диабет

5 (9,3)

5 (25,0)

Курение (более 20 шт/сут)

9 (16,7)

6 (30,0)

Злоупотребление алкоголем:

 

 

регулярно

13 (24,1)

4 (20,0)

в анамнезе

14 (25,9)

4 (40,0)

Проф. вредность

18 (33,3)

8 (40,0)

Частота обострений:

непрерывно-рецидивирующий

15 (27,8)

0 (0,0)

2-4 раза в год

28 (51,9)

0 (0,0) *

1-2 раза в год

8 (14,8)

4 (20,0)

менее 1 раза в год

3 (5,6)

4 (20,0)

 

 

впервые выявленный

0 (0,0)

12 (60,0) *

Примечание: * - представлены достоверные отличия от показателей  группы с ХП (Р<0,05). ХЭ – холецистэктомия.

Действие классических факторов риска раковой трансформации у обследуемых больных ХП обладает невысокой чувствительностью (10,0 – 50,0%), но достаточной специфичностью (57,9 – 93,5%), что делает их неприемлемыми для формирования групп индивидуального риска развития РПЖ (таблица 2). Пациенты с неосложненным ХП имели такие же факторы риска, однако из-за невозможности проведения морфологического исследования ПЖ нельзя было сформировать индивидуальные группы риска раковой трансформации для динамического наблюдения.

Таблица 2

Факторы риска канцерогенеза при хроническом панкреатите

Факторы риска 

Чувствитель

ность, %

Специфич

ность, %

Эффектив

ность, %

ХЭ в анамнезе

10,0

87,9

75,6

Язвенная болезнь

30,0

70,1

69,8

Сахарный диабет

75,0

89,7

79,5

Курение:

До 20 штук в сутки

35,0

70,1

64,6

Более 20 штук в сутки

30,0

84,1

75,6

Злоупотребление алкоголем:

 

 

регулярно

30,0

82,2

86,0

редко

30,0

80,4

72,4

в анамнезе

30,0

83,2

73,2

Проф. вредность

40,0

72,0

66,9

Частота обострений:

 

непрерывно-

рецидивирующий

0,0

86,0

72,4

2-4 раза в год

0,0

57,9

48,8

1-2 раза в год

30,0

62,6

55,9

менее 1 раза в год

30,0

93,5

81,9

 

Предоперационная подготовка больных является важной составляющей комплексного лечения пациентов с осложненным ХП. Приоритетное направление предоперационной подготовки в РЦФХГ – создание функционального покоя ПЖ с использованием микросферических полиферментных препаратов.

При исследовании клинической симптоматики на фоне предоперационной подготовки было установлено достоверное уменьшение проявлений болевого и диспепсического синдромов по следующим параметрам: боли в эпигастральной области, правом подреберье, опоясывающего характера, постоянной интенсивности, рвота, отрыжка, вздутие живота (p<0,05).

У большинства больных (85,2%) при поступлении наблюдались амилаземия и амилазурия разной степени выраженности. После предоперационного лечения эти явления достоверно (p<0,05) купировались, что рассматривалось как функциональная готовность пациентов к проведению оперативного вмешательства.

У 5 (9,3%) больных была диагностирована стойкая гипергликемия. У всех этих больных сахарный диабет был расценен как вторичный инсулинзависимый. У 11 (20,4%) пациентов выявлена транзиторная гипергликемия на фоне обострения основного заболевания, которая была купирована назначением диеты.

Наиболее эффективным методом лечения осложнений ХП, восстанавливающим пассаж панкреатического секрета и купирующим болевой симптом, является хирургический. Хотя хирургическое лечение не может в полной мере устранить уже наступившее поражение ПЖ, выбор адекватного хирургического вмешательства обеспечивает стабилизацию патологического процесса, замедляя его прогрессирование. В настоящее время в хирургической панкреатологии определилось два направления, основанные на выполнении резецирующих (ликвидация осложнений, блока главного панкреатического протока и снижение давления в протоках путем удаления патологически измененной головки ПЖ), либо дренирующих (восстановление оттока панкреатического сока за счет формирования панкреатоэнтероанастомоза) операций при ХП.

В РЦФХГ разработаны (1997-2007) органосберегающие варианты оперативного лечения, функционально обоснованные и направленные на восстановление нормального пассажа панкреатического сока и максимальное сохранение ДПК как важного органа регуляции функций верхних отделов пищеварительной трубки [В.И.Оноприев, 1999; Е.Ю.Гладкий, 2002]. Предложены способы максимального сохранения ДПК [М.Л.Рогаль, 1999] (рисунок 1). Задачей реконструктивного этапа при прямых вмешательствах на ПЖ в случае осложненного ХП с сохранением ДПК является создание наиболее функциональной конструкции восстановления непрерывности желудочно-кишечного тракта, восстановление пропульсии и пассажа желудочного содержимого, панкреатического сока и желчи по наиболее активным хемосенсорным зонам ДПК и начального отдела тонкой кишки для возможности сохранения регуляции экзосекреции ПЖ [Г.Ф.Коротько, 1999].

   
  а              б в 

                 Рис 1. Типы прямых оперативных вмешательств. Вид а) гастропанкреатодуоденального комплекса после резекции головки ПЖ с сохранением ДПК ,n=2; б) гастропанкреатодуоденального комплекса после пилоросохраняющей панкреатодуоденальной резекции с сохранением нижней горизонтальной ветви ДПК, n=11; в) панкреатодуоденального комплекса на этапе пересечения ПЖ при медиальной резекции ПЖ, n=20.

 

Вопрос о проведении того или иного типа лечения решался индивидуально. Распределение больных по типу оперативного вмешательства представлено в таблице 3.

Таблица 3

Распределение больных по типу оперативного вмешательства

Больные с ХП, подвергшиеся оперативному лечению, n=54, чел.(%)

Малоинвазивное хирургическое лечение

Прямые оперативные вмешательства

Дренирование панкреатических кист

ЭПТ

ПСПДР

ДСРГПЖ

МРПЖ

12 (22,2)

9(16,7)

11(20,4)

2(3,7)

20(37,0)

Примечание: ЭПТ – эндоскопическая папиллотомия, ПСПДР – пилоросохраняющая панкреатодуоденальная резекция, ДСРГПЖ – дуоденумсохраняющая резекция поджелудочной железы, МРПЖ – медиальная резекция поджелудочной железы.

В раннем послеоперационном периоде летальных исходов не было. Не было отмечено ни одного случая несостоятельности панкреатоэнтероанастомоза и культи ПЖ.

Прямое оперативное вмешательство позволило получить макропрепараты для морфологической оценки состояния ПЖ. Оценить распространенность патологического процесса у всех исследуемых больных не представлялось возможным, так как 11(33,3%) пациентам была выполнена резекция по границе патологического очага (МРПЖ).

  
 аб
  
 вг 

                                                                  

Рис. 2. Изменения эпителия крупного протока по классификации Pan-IN (1996). Окраска гематоксилин-эозин. а) I степень. Увеличение х100. б) IB-II степень. Увеличение x 100. в) II степень. Увеличение x 400. г) III степень «плоскоклеточная метаплазия» протокового эпителия. Увеличение x 400.

Морфологический анализ биоптатов выполнен 22 (66,7%) пациентам. Исследовались головка ПЖ у 13 (59,1%) пациентов, тело у 9 (40,9 %) больных. Во всех наблюдениях была обнаружена деформация протоков, при этом спектр изменений оказался достаточно широк. Наряду с кистозно-расширенными протоками, содержавшими в просвете гомогенные оксифильные массы (белковые пробки), наблюдались протоки с неизмененным либо стенозированным просветом.

Особого внимания заслуживали диспластические изменения протокового эпителия разной степени выраженности, которые носили очаговый характер на фоне катаральных и атрофических изменений (рисунок 2).

Таблица 4

Морфологическая характеристика изменений протокового эпителия поджелудочной железы согласно классификации Pan-IN (1996) у больных с осложненным хроническим панкреатитом

Pan-IN и атрофия


Пациенты

Степень протоковых изменений

 

Атрофия

 

N

 

IA

 

IB

 

IIA

 

IIB

 

III

ИБ 1778

 

 

 

 

ИБ 701

 

 

 

 

 

ИБ 274

 

 

 

 

ИБ 782

 

 

 

ИБ 1799

 

 

 

 

 

ИБ 1800

 

 

 

 

ИБ 1730

 

 

 

 

ИБ 1441

 

 

 

 

 

ИБ 190

 

 

 

 

ИБ 2090

 

 

 

 

 

ИБ 691

 

 

 

 

ИБ 1692

 

 

 

 

 

ИБ 345

 

 

 

 

 

ИБ 132

 

 

 

 

 

ИБ 119

 

 

 

 

 

ИБ 33

 

 

 

ИБ 119

 

 

 

 

ИБ 1489

 

 

 

 

 

 

ИБ 1647

 

 

 

 

 

 

ИБ 716

 

 

 

 

ИБ 1459

 

 

 

 

ИБ 1750

 

 

 

 

Примечание: ИБ - история болезни. ◙ – наличие признака.

 

У одного и того же больного мы видели различные сочетания диспластических изменений протокового эпителия (таблица 4). Структурная перестройка ПЖ характеризовалась значительной убылью экзокринной паренхимы. Наряду с неизмененными структурами, имелись дольки с резко выраженным интралобулярным фиброзом (у 7 (31,8%) пациентов), который сопровождался структурными перестройками долек, протоковой метаплазией, ацинусы замещались тубулярными структурами, выстланными уплощенным цилиндрическим эпителием. Обращала на себя внимание неравномерность размеров долек за счет различной выраженности атрофических изменений ацинусов в каждом случае.

При анализе взаимосвязи между перилобулярным и интралобулярным фиброзами выявлена умеренная прямая корреляция при  высокой степени достоверности (К=0,59, р=0,03). Анализ взаимосвязи неопластических изменений протокового эпителия и степени выраженности перилобулярного фиброза в паренхиме ПЖ не обнаружил достоверной корреляционной взаимосвязи (К=0,21, р=0,36). Отсутствовала также взаимосвязь неопластических изменений протокового эпителия и степени выраженности интралобулярного фиброза в паренхиме ПЖ (К=0,05, р=0,84). Морфологические исследования выявили различные фазы воспалительно-регенераторного процесса, причем в 45,5% случаев активность воспалительного процесса носила умеренно выраженный характер. При анализе взаимосвязи степени активности воспаления в паренхиме ПЖ и степени неопластических изменений протокового эпителия достоверной корреляционной зависимости не выявлено (К=0,19, р=0,38). Воспалительная инфильтрация распространялась в глубь долек, имела характер как очаговый, так и диффузный.

При оценке взаимосвязи морфологических признаков и некоторых клинических характеристик корреляционный анализ выявил умеренную прямую взаимосвязь между диспластическими изменениями протокового эпителия ПЖ и длительностью заболевания (r=0,41); умеренную отрицательную взаимосвязь (r=-0,57) между степенью протоковых изменений и ЭХО-плотностью ПЖ, что свидетельствует о снижении ЭХО-плотности на фоне длительно текущего патологического процесса с вероятным развитием диспластических изменений паренхимы ПЖ; умеренную прямую взаимосвязь (r=0,45) между изменениями протокового эпителия и амилаземией, что, возможно, связано с поступлением больных в стационар в фазе выраженного обострения ХП.

Малоинвазивное оперативное лечение выполнялось не только как самостоятельный метод, но и как один из этапов оперативного вмешательства, поэтому одному больному могли выполняться различные сочетания как малоинвазивных вмешательств, так и их совокупность с прямым оперативным лечением (таблица 5).

Таблица 5

Распределение повторных оперативных вмешательств у больных с осложненным хроническим панкреатитом

Типы малоинвазивного оперативного лечения 

Тип повторного оперативного лечения

 ЭПТ, чел.(%)

Дренирование,

чел.(%)

Прямое оперативное лечение, чел.(%)

ЭПТ, n=9

4 (19,0)

3 (14,3)

4 (19,0)

Дренирование,n=12

5 (23,8)

6 (28,6)

13 (61,9)

 

После проведенных различных типов хирургического лечения у наблюдаемых пациентов достоверно (p<0,05, p<0,001) уменьшились проявления болевого, диспепсического синдром, проявления внешнесекреторной недостаточности. Все вышеперечисленные показатели имели лучшую динамику у пациентов с малоинвазивными и дренирующими типами хирургического лечения (рисунок 3).






























Рис. 3. Динамика клинических проявлений хронического панкреатита после проведенного хирургического лечения. А) малоинвазивного; В) резецирующего; С) дренирующего. Примечание: 1 - (p<0,05), 2 - (p<0,001) – достоверные отличия от показателей пациентов до оперативного лечения.

Таблица 6

Показатели свободнорадикального окисления липидов у больных с раком поджелудочной железы, с осложненным хроническим панкреатитом в до- и послеоперационных периодах (после курсового приема антиоксидантов)

Показатели СРОЛ

Контрольная группа,

n= 10

 

 

Больные с осложненным ХП

Больные с РПЖ, n= 16

До

оператив

ного

лечения,

n= 22

Через 6 мес. после оперативного лечения

Базисная терапия,   n= 8

Базисная терапия и антиоксиданты, n= 9

ДК, ед/мг липида

Min

0,214

0,368

0,254

0,298

0,389

Q25

0,301

0,697

0,453

0,365

0,650

Me

 0,311

0,986

0,563

0,456

0,970

Q75

0,325

1,112

0,657

0,654

1,288

Max

0,401

1,365

0,784

0,945

1,654

Каталаза, моль/мин мл

Min

20,47

10,45

17,45

18,01

10,23

Q25

23,87

14,89

20,38

19,87

12,34

Me

24,27

18,58

20,84

21,01*

16,69

Q75

24,78

20,57

23,41

22,84

23,72

Max

25,39

24,56

28,84

26,14

26,31

Пероксидаза, мкмоль/мин мл

Min

500,12

467,34

421,03

462,15

412,35

Q25

521,31

501,48

502,64

487,64

464,09

Me

536,82

512,05

518,61

513,43

482,95

Q75

554,59

532,64

531,20

534,61

439,9

Max

598,65

554,01

550,12

568,20

521,32

Примечание: *- представлены достоверные отличия от показателей больных при поступлении (p<0,05). СРОЛ – свободнорадикальное окисление липидов, ДК – диеновые коньюгаты.

Обширные оперативные вмешательства создают предпосылки для возникновения окислительного стресса, поэтому после выписки из стационара больным рекомендовался прием антиоксидантных препаратов, в частности «Селцинк-плюс» (Se – 50,0 мг, Zn – 8,0 мг, ά-токоферол – 35 МЕ, аскорбиновая кислота – 180,0 мг, β-каротин – 7,2 мг). При анализе было выявлено снижение антиоксидантной защиты у больных во всех группах наряду с повышением активности ингибиторов СРОЛ, что отражает степень декомпенсации адаптационно-метаболических процессов при осложненных формах ХП и РПЖ. Однако достоверных отличий этих показателей в группах больных с осложненным ХП, неосложненным ХП и РПЖ в наших исследованиях мы не выявили (таблица 6).

Совокупность органосохраняющих оперативных вмешательств, комплексной до- и послеоперационной реабилитации и активного наблюдения позволила предотвратить раковую трансформацию у наблюдаемых больных. За весь период наблюдения больных с осложненным ХП после проведения различных типов оперативного лечения (до 8 лет) не было выявлено ни одного случая раковой трансформации.

Для диагностики рака основными маркерами являются онкоантигены. У больных с РПЖ уровень экспрессии СА 19-9 и СЕА был повышен более чем в 7 раз. Необходимо отметить, что повышение уровня онкомаркеров происходит также и при обострении ХП (у некоторых больных до 3-х норм).

В качестве интегративного показателя оценки эффективности лечения использовались показатели физического и психического функционирования. В сравнении с показателями, выявленными до лечения, наблюдалось достоверное (p<0,05) улучшение по всем шкалам психического и физического функционирования. За послеоперационный период наблюдения достоверных изменений не выявлено, однако наблюдалось улучшение по всем шкалам, не достигающее показателей уровня здоровых лиц.

Всем больным с неосложненным ХП, находившимся на лечении, проводилась базисная терапия, объем которой определялся тяжестью заболевания. После стационарного лечения часть больных получала базисную терапию (ферментные, антисекреторные препараты, по требованию – прокинетики, спазмолитики, антациды), другая группа пациентов – базисную терапию в сочетании с антиоксидантами («Селцинк-плюс»), т.к. в данной группе при отсутствии контроля высок риск развития опухолевой трансформации.

На фоне проводимого базисного и комплексного (базисное и антиоксидантное) лечения отмечалась трансформация болевого и диспепсического синдромов. Все учитываемые показатели имели достоверную положительную динамику (p<0,05). Достоверных отличий между клиническими показателями пациентов, получавших базисную и комплексную терапию в сочетании с антиоксидантами не выявлено, однако по большинству показателей последняя группа имела лучшие результаты лечения.

При сравнении динамики показателей ПОЛ сыворотки крови первой группы, получавшей базисную терапию, и второй группы, получавшей базисную и антиоксидантную терапию, выявлено, что переход заболевания в фазу ремиссии во второй группе происходит несколько быстрее, хотя и недостоверно. Для достоверной оценки влияния антиоксидантов на трансформацию ХП в РПЖ необходим длительный прием этих препаратов и многолетнее проспективное наблюдение. Среднее значение уровня каталазы больных при поступлении по сравнению со здоровой группой было уменьшено в 1,2 раза, пероксидазы в 1,1 раз. Это объясняется истощением антирадикальной защиты у больных с ХП. На фоне проводимой терапии показатели увеличивались, но достоверные различия отмечались только в группе больных, которые принимали антиоксидантные препараты (таблица 7).

Динамика показателей КЖ по опроснику MOS SF-36 оценивалась через 6 и 12 месяцев от начала лечения. Проведенный нами анализ результатов консервативного лечения больных с неосложненными формами ХП выявил улучшение субъективного статуса пациентов.

Таблица 7

Показатели свободнорадикального окисления липидов у больных с неосложненным хроническим панкреатитом  и в динамическом наблюдении на фоне базисной и антиоксидантной терапии

Показатели

Здоровые,

n= 10

 

 

При поступлении, n=38

Через 6 мес. лечения

Базисная терапия,n= 17

Базисная терапия и антиоксиданты, n= 21

        ДК, ед/мг липида

Min

0,214

0,314

0,421

0,302

Q25

0,301

0,511

0,447

0,376

Me

0,311

0,651 *

0,505 *

0,473 * *

Q75

0,325

0,682

0,524

0,519

Max

0,401

0,862

0,687

0,678

Каталаза, моль/мин мл

Min

20,47

13,54

17,45

17,25

Q25

23,87

16,54

18,70

20,15

Me

24,27

19,46 *

20,00 *

22,34 * *

Q75

24,78

21,30

20,87

24,60

Max

25,39

22,36

25,67

27,41

Пероксидаза, мкмоль/мин мл

Min

500,12

412,35

456,35

465,32

Q25

521,31

477,32

465,25

487,26

Me

536,82

487,34 *

495,32 *

523,62 * *

Q75

554,59

500,11

507,33

546,21

Max

598,65

541,10

587,12

587,65

Примечание: * -  представлены достоверные отличия от показателей здоровых людей (p<0,05), ** - от показателей больных при поступлении (p<0,05).

Клинические факторы риска, показатели ПОЛ, онкомаркеры оказались недостаточно чувствительны и информативны, и только морфологическая диагностика позволяет оценить истинный риск онкотрансформации. В связи с приведенными данными следует выставлять своевременные показания к хирургическому лечению осложнений ХП. Это позволяет производить морфологическую оценку состояния патологических изменений в резецированном сегменте ПЖ и выявлять предраковые изменения в ней.

ВЫВОДЫ

1. Обследование больных с раком поджелудочной железы выявило в 40% случаев неосложненный хронический панкреатит в анамнезе, что свидетельствует о его маскирующей или фоновой роли при раке поджелудочной железы и диктует необходимость более широкого выставления показаний к проведению инструментальной и морфологической верификации диагноза хронического панкреатита.

2. Диспластические изменения протокового эпителия поджелудочной железы по данным гистологического исследования у больных с хроническим панкреатитом носят мозаичный характер, не зависят от выраженности воспалительного процесса в паренхиме органа, степени выраженности фиброза и длительности заболевания, в связи с чем клинические и морфологические признаки следует оценивать в совокупности. Комплексная морфологическая оценка резецированного сегмента поджелудочной железы позволяет выявить индивидуальный риск развития рака поджелудочной железы и сформировать группы послеоперационного наблюдения.

3. Хирургическая профилактика онкотрансформации заключается в своевременном выставлении показаний к проведению оперативного лечения осложненного хронического панкреатита. Независимо от метода хирургического лечения (дренирующее, резецирующее, малоинвазивное), проводимого больным с осложненными формами хронического панкреатита, при динамическом наблюдении (до 8 лет) не выявлено случаев раковой трансформации в поджелудочной железе, что свидетельствует об эффективности комплексного лечения и активного наблюдения как метода вторичной профилактики рака поджелудочной железы.

4. Вторичная профилактика рака заключается в скрининговом наблюдении пациентов с предраковыми состояниями (хронический панкреатит) и предраковыми изменениями протокового эпителия (дисплазия, метаплазия). Анамнестическая оценка влияния классических факторов риска канцерогенеза в поджелудочной железе (желчнокаменная болезнь, язвенная болезнь, курение, злоупотребление алкоголем, профессиональные вредности, длительность заболевания) показала их невысокую чувствительность (10,0 – 50,0%), но достаточную специфичность (57,9 – 93,5%) для развития рака поджелудочной железы.

5. Изменения показателей перекисного окисления липидов в сыворотке крови имеются у 96,1% больных с хроническим панкреатитом, что обосновывает применение совместно с базисной терапией антиоксидантных препаратов, на фоне которой уровень диеновых коньюгатов снижается на 53,8%, а показатели каталазы и пероксидазы повышаются на 13,2 %.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.  Корочанская Н.В., Гришина И.Ю., Семенихина Т.М. Послеоперационное течение осложненного хронического панкреатита // Тезисы. Выездной пленум НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии». Новосибирск. – Москва. – 2004. – С.255 – 257.

2.  Корочанская Н.В., Гришина И.Ю., Семенихина Т.М., Полупанова Н.В. Влияние комплексного хирургического и антиоксидантного лечения на содержание диеновых коньюгатов у больных с осложненным течением хронического панкреатита //Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. тез. докл. – 2005. – №1-2. – С.231.

3.  Оноприев В.И., Корочанская Н.В., Семенихина Т.М., Кадырова Л.М., Полупанова Н.В., Гришина И.Ю. Особенности послеоперационной реабилитации больных, перенесших панкреатодуоденальную резекцию при осложненном течении хронического панкреатита //Актуальные вопросы современной курортологии, восстановительной медицины и реабилитации. Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 85-летию института– Пятигорск. – 2005. – С. 163 – 164.

4.  Семенихина Т.М., Кадырова Л.М., Полупанова Н.В., Гришина И.Ю. Нутриционная поддержка и диетотерапия больных, перенесших панкреатодуоденальную резекцию //Гастроэнтерология Юга России. – 2005. – Спецвыпуск.– С.159 – 160.

5.  Рогаль М.Л., Корочанская Н.В., Понкина О.Н., Гришина И.Ю. Комплексная оценка морфологических изменений протоков поджелудочной железы при хроническом панкреатите //Кубанский научный медицинский вестник. – 2006. – №10(91). – С. – 85 – 89.