ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ, ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ И МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА (ПОСОБИЕ ДЛЯ ВРАЧЕЙ)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

-----------------------------

РОССИЙСКИЙ ЦЕНТР ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ

Под редакцией кандидата мед. наук Г.Г. Коротько

Краснодар,  2002

____________________________________________________________________

Хронический панкреатит, функциональная и морфологическая характеристика (пособие для врачей) / Под ред. к.м.н. Г.Г.Коротько. Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии. Краснодар, 2002. - 50с.

________________________________________________________________

В работе представлена функциональная и морфологическая характеристика хронического панкреатита, анализируется информативность методов функционального исследования поджелудочной железы, приводятся собственные данные изучения секреции органа, методы гистохимии поджелудочной железы. В пособии рассмотрены: секретин-панкреозиминовый тест, реографический способ оценки спланхнического кровотока, изменения при заболевании железы гомеостаза панкреатических гидролаз. По мнению авторов, околодневные ритмы экскреции амилазы и общее её количество, являются чувствительными показателями, позволяющими выявить хроническую патологию поджелудочной железы. Мультипараметрическая характеристика биологического объекта, компьютерный дизайн исследования суточной экскреции амилазы мочи с использованием графики легко воспринимаются врачами, экстраполируют к наиболее вероятному патогенезу процесса.

Для воспроизведения исследований заинтересованными лицами приводятся методики их исполнения, не исключается подготовка специалиста на лабораторной базе РЦФХГ.

Учебное пособие предназначено для врачей-гастроэнтерологов, врачей-лаборантов и врачей функциональной диагностики гастроэнтерологического профиля, студентов медицинских академий.

 Печатается по решению учёного совета РЦФХГ.

 Авторский коллектив:

Г.Г. Коротько - заведующий отделом клинической физиологии пищеварения РЦФХГ, кандидат медицинских наук.

Л.А. Фаустов - зав.кафедрой патологической анатомии Кубанской медицинской академии, профессор.

Н.Л. Сычёва - врач-цитолог РЦФХГ

В.А. Сычёв - ассистент кафедры патологической анатомии Кубанской медицинской академии

Е.В. Попова - врач функциональной диагностики РЦФХГ

В.Н. Бровко - старший научный сотрудник РЦФХГ

 Рецензенты:

Главный гастроэнтеролог г.Краснодара, зав.гастроэнтерологическим отделением КМЛД, к.м.н. С.В.Червяков

Профессор кафедры гастроэнтерологии постдипломной подготовки врачей Кубанской медицинской академии, д.м.н. О.В.Кокуева

1. Проблема хронического панкреатита, его патогенетическая сущность

Поджелудочная железа занимает ведущее место в иерархии пищеварительных желез, участвуя наряду со слюнными железами, железами желудка и кишечника, в пищеварительном конвейере.Гидролазы поджелудочной железы расщепляют 80% полисахаридов - до ди- и моносахаридов; 85% протеинов - до поли-, дипептидов и аминокислот; практически все липиды - до моноглицеридов и жирных кислот; нуклеотиды. Ферменты поджелудочной железы в оптимальных условиях способны переварить полисахаридов в 10000-100000, протеинов - в 5000-1000 раз, липидов - в 50-100 раз больше, чем этих питательных веществ поступает с пищей (Физиология пищеварения, 1974; AcutePancreatitis, 1999).

Поджелудочная железа млекопитающих относится к органам, обладающим низкой пролиферативной активностью (обзор: Герловин Е.Ш., 1978). Асинхронное секретирование клеток в железе регулируется с помощью цитоплазматических выростов, которые обеспечивают избирательное поступление исходных веществ из прекапиллярного пространства к секреторным клеткам (Елецкий Ю.К., Яглов В.В., 1974). Поджелудочная железа является важным эндокринным органом, гормоны которого осуществляют местные и общие метаболические функции (Банникова Н.А., Джаксон И.М., 1974). В ходе естественного отбора наиболее выгодным оказалось объединение экзокриннной и эндокринной частей, что способствовало эффективной регуляции синтетической деятельности экзокринного эпителия поджелудочной железы (Плисецкая Э.М., 1975; ThePancreas, 1998;).

Хронический панкреатит занимает лидирующее положение в патологии органов пищеварения. Значительная распространённость заболевания определяется центральной ролью поджелудочной железы в организации полостного пищеварения, интенсивностью синтеза основной группы пищеварительных гидролаз. Высокая энергетика этого органа предъявляет наиболее жесткие требования ко всем составляющим секреторной клетки. Интенсивные метаболические процессы поддерживаются непосредственным, паракринным воздействием многочисленных гормонов: инсулин, глюкагон, соматостатин и других - действие которых распространяется по направлению спланхнического кровотока на печень и далее на весь организм.

На наш взгляд, проблема хронического панкреатита шире, чем принято в действующей классификации, где акцент делается на преимущественную алкогольную причину заболевания (шифр К86.0), правда, выделяются и «другие» панкреатиты (шифр К86.1), но ими в большинстве случаев, особенно по данным зарубежной литературы пренебрегают. Наиболее подробно проблема классификации хронического панкреатита представлена в книге Я.С.Циммермана «Хронический панкреатит» (2002).

Клиническая практика доказывает связь обострения болезни с неадекватными нагрузками железы обильным приемом пищи и алкоголя. Аналогичные выводы следуют из экспериментально полученного И.П.Павловым положения о сравнительно трудной адаптации поджелудочной железы к внезапным переменам питания в количественном и качественном отношении (обильная и жирная пища, алкоголь). Имея очевидную клинику поражения поджелудочной железы у больных язвенной болезнью, гепатитами, холециститами, клиницисты пытаются ввести термин сочетанной патологии. Термин сочетанности уводит в сторону полиэтиологичности процесса, даже в том случае, когда подсознательно ощущается некая общая причина одновременного или последовательного повреждения органов. Акцент на «сочетанности», при неустоявшихся представлениях о сущности патологии неизбежно ведёт к полипрагмазии.

Демография панкреатита за последние 50 лет претерпела заметные изменения. Если в середине 20-го века панкреатитом болели в основном люди зрелого возраста, злоупотребляющие алкоголем (мужчины) или страдающие желчнокаменной болезнью (женщины), то в настоящее время хроническое поражение поджелудочной железы не редкость у ребёнка, у лиц, без холелитиаза и не злоупотребляющих алкоголем. На фоне изменения акцентов причин панкреатита резко возросла заболеваемость сахарным диабетом, увеличилось количество инсулинорезистентных состояний. Как правило, у современных больных хроническим панкреатитом наблюдаются сочетанные метаболические повреждения внутренних органов интенсивно участвующих в обмене веществ (печень, эндокринные и репродуктивные органы) или (и) органов, имеющих контакт с агрессивными средами (эпителий желудочно-кишечного тракта, лёгкие).

Что же такое хронический панкреатит, и насколько адекватен устоявшийся термин существу патологии? Хронический панкреатит не классическое хроническое воспаление, сопровождаемое лейкоцитарными инфильтратами, гипоксией, замещением специализированных клеток соединительной тканью (Маянский Д.Н., 1991), а хроническое метаболически детерминированное заболевание с акцентом на локальные вазоспастические реакции, ведущие к очаговой гипоксии и последующему аутолитическому разрушению органа. Диссоциация возможностей сосудистого русла органа с необходимой интенсивностью синтетических процессов особенно выражена при пищевых перегрузках организма. Отличие хронического панкреатита от острого определяется размерами повреждения железы и рецидивирующим течением заболевания. Повреждение органа запускает общие и местные компенсаторные антифлогестивные механизмы: синтез ингибитора трипсина (тучные клетки), орозомукоида, С-реактивного пептида; происходит перераспределение кровотока, снижение мотильности желудка и кишечника. Недостаточность компенсаторных реакций направленных в первую очередь на ликвидацию гипоксии приводит к панкреонекрозу, при адекватности компенсаторных реакций очаг альтерации локализуется и замещается соединительной тканью.

Патогенез хронического панкреатита, как и в случае язвенной болезни, связан с автономизацией органа от парасимпатических регулирующих воздействий (Г.Г.Коротько, А.Л.Фаустов, 2002), что увеличивает вероятность повреждения органа в экстремальных ситуациях. Аутолиз тканей при хроническом панкреатите может быть обусловлен рядом метаболических процессов, обязательно следующих через вазоспастический компонент, формирующий синдром локальной артериальной гипертензии.

В качестве причин хронизации альтеративных процессов в железе следует рассматривать:

А – патология сосудов, гипоксия.

1 - Спланхническая гипертензия возникает в результате нарушения вегетативной регуляции висцерального кровотока (этот механизм альтерации идентичен с язвенной болезнью). Для заболевания характерны вегетативные кризы, сопровождаемые спазмами артерий железы. При морфологическом обследовании обнаруживается гипертрофия мышечного слоя и гиперэластоз артериол, трансформация микроциркуляторного русла органа. На фоне криза формируются инвагинаты артерий мышечного и мышечно-эластического типа, вызывающие локальную острую ишемию. Зоны некроза и гипоксии ткани в процессе реабилитации замещаются соединительной тканью. Повторные кризы формируют фиброз органа.

2 – Ишемическая болезнь сосудов брюшной полости (артериосклероз, атеросклероз чревного ствола и мезентериальных артерий). Развивается гипотрофия и фиброз поджелудочной железы с явлениями преимущественно секреторной недостаточности. В случае тромбоза артерии следует фульминантное разрушение органа.

Б – мембранная метаболическая патология, связана с повреждением клеточных мембран и последующим разрушением клетки.

1 – экологические факторы (консерванты, тяжелые металлы, пестициды, вещества бытовой химии, электромагнитные излучения). Ухудшают формирование мембран секреторных гранул, в связи с чем, возникает вероятность гидролитического, преимущественно липолитического повреждения органа.

2 – токсикомания (алкоголизм, детергенты, химикаты, лекарственные препараты).

3 – наследственная мембранная патология.

Эта группа повреждений поджелудочной железы сочетается с метаболическим повреждением многих органов, особенно выражены повреждения печени и почек. В конечном счёте, как и в случае А, процесс хронизации сопряжен с регуляторной автономизацией органа и его ишемическим разрушением.

В – патология протоковой системы поджелудочной железы.

1 – связанная с внешними причинами, ухудшающими отток панкреатического сока (дискинезия двенадцатиперстной кишки, желчнокаменная болезнь, опухоли железы и Фатерова соска, фиброз органа).

2 – собственно протоковая (муковисцидоз, камнеобразование в протоках, воспалительные поражения протоков восходящей инфекцией).

Происходит постепенная склеротическая инволюция органа, как правило, не затрагивающая его островковый аппарат.

Г – недостаточность ингибиторов протеаз.

1 – системная (общее истощение, патология печени).

2 – внутриорганная (нарушение синтеза и накопления ингибиторов органом, - проблема мало изучена).

3 – наследственная (TrigerD.R., Millward-SadlerG.H., 1979; ред. Карпищенко А.И., 1999).

Для этой группы повреждений характерно рецидивирующее течение заболевания с формированием функциональной недостаточности органа.

Аутоиммунный механизм хронизации повреждения поджелудочной железы, несмотря на имеющиеся в литературе данные экспериментальных исследований (Канаян А.С., Пермяков Н.К., Титова Г.П., с соавт., 1984), не получил убедительного клинического подтверждения, напротив, использование глюкокортикоидов могло способствовать обострению заболевания.

В своих клинических и экспериментальных исследованиях мы обратили внимание не только на традиционный секреторный компонент болезни, а определили лидирующее значение кровоснабжения железы в хронизации и обострении болезни. В частности, было установлено, что для больных хроническим панкреатитом в фазу обострения характерно снижение спланхнического кровотока, которое усугублялось после приёма пищи (Коротько Г.Г., Попова Е.В., 2001).

2. Морфология хронического панкреатита

Существующие представления о хроническом панкреатите не однозначны, этиологические факторы не патогномоничны. Это является причиной уклонения большинства исследователей от обсуждения этиологии заболевания. Термин хронический панкреатит подразумевает хроническое воспалительное заболевание поджелудочной железы. Как и для любого хронического воспалительного процесса для хронического  панкреатита должны быть определены кардинальные признаки в соответствии с существующими представлениями об особенностях хронического воспаления, сформулированными И.В.Давыдовским (1958). Обязательными признаками этого заболевания, несомненно, являются длительно прогрессирующее течение болезни с периодически возникающими обострениями и ремиссиями, нарастающей по мере прогрессирования болезни секреторной недостаточностью органа.

Морфологически, периодически возникающие обострения характеризуются пропитыванием межуточной ткани, волокнистой стромы и паренхимы железы серозно-фибринозным или геморрагическим экссудатом, альтерацией сосудов. Обязательным компонентом в периоде обострения выступает нарушение внутриорганного кровообращения поджелудочной железы с развитием очагов ишемии. Тяжелые обострения характеризуются признаками генерализованного гиперкоагуляционного синдрома с депрессией фибринолитической активности крови. Сменяющие альтерацию реактивные процессы регенераторного характера приводят к организации повреждённых тканей с замещением их рубцом, а также к изменениям протоковой системы, в том числе с образованием кист, кальцификатов и камней.

С каждым последующим обострением погибшая паренхима замещается соединительной тканью. Параллельно возникающие изменения в сосудистом русле железы ведут к длительной хронической гипоксии органа, нарастающим атрофическим изменениям секреторных клеток, внутридольковому разрастанию соединительной ткани, что усугубляет секреторную недостаточность органа. Однако в отношении того, какие изменения в поджелудочной железе считать началом хронического панкреатита, патологоанатомы не располагают точными сведениями.

Мы провели морфологическое исследование резецированных участков поджелудочной железы 36 больных хроническим панкреатитом.

Макроскопически изменения паренхимы железы имели как генерализованный, так и локальный характер. В первом случае поджелудочная железа была уменьшенной, плотной, мелкодольчатой или диффузно склерозированной. Во втором случае в уменьшенной и уплотнённой железе участки атрофии соседствовали с нормальными и даже гипертрофированными участками паренхимы.

Для хронического панкреатита в периоде ремиссии заболевания характерны разрастания соединительной ткани и разной степени выраженности атрофия паренхимы железы. Разрастания соединительной ткани в поджелудочной железе формировали рубцовые поля, а также  распространялись на железистую паренхиму, приводя к междольковому и внутридольковому склерозу (рис.1). При наличии хронических катаральных явлений в протоках склеротические процессы приводили к перидуктальному склерозу (рис.2). В рубцовой ткани, заместившей экзокринную паренхиму, часто присутствовали панкреатические островки, как правило, окруженные кольцом грубоволокнистой соединительной ткани, они так же подвергались атрофии и склерозу.

Наряду с атрофическим изменением паренхиматозных клеточных элементов и разрастанием соединительной ткани часто визуализировались гиперпластические процессы регенераторного характера. В полях разросшейся соединительной ткани располагались узлы регенераты из экзокринных клеток, местами формировались новые, многочисленные протоки (рис.3). Узлы-регенераты отличались размерами и сроками формирования, в них по мере увеличения клеточной массы не происходило формирования типичных ацинарных структур и протоков, а клетки, образующие их не проявляли способности вырабатывать зимогенные гранулы. Рыхлая соединительная ткань вокруг узлов-регенератов постепенно трансформировалась в грубоволокнистую ткань, препятствующую увеличению клеточной массы пролиферата, а недостаточное кровоснабжение клеток способствовало атрофическим изменениям.

В рубцовых полях наряду с атрофированными и склерозированными панкреатическими островками выявлялись множественные новообразованные островки Лангерганса, находящиеся на разных стадиях развития (рис.4). Гиперпластические процессы имели место не только в островках, расположенных в рубцовом поле, но и островках в сохранившейся ткани поджелудочной железы.

В участках поджелудочной железы, занятых разросшейся соединительной тканью, часто выявлялись новообразованные мелкие и средних размеров протоки. К числу характерных изменений эпителия вновь образованных протоков относится значительный его атипизм с появлением комплексов из мелких кубических клеток. И хотя панкреосклероз не является облигатным предраковым состоянием, иногда в рубцовом поле наблюдаются атипические трансформации эпителия протоков. Нередко встречались клеточные пролифераты, содержащие одновременно проток и панкреатический островок, что принято обозначать как дуктуло-эндокринная пролиферация (рис.5).

Морфологический анализ регенераторных процессов в рубцовых полях поджелудочной железы позволил убедиться в том, что новообразование эпителиальных структур происходило параллельно процессам формирования вокруг них рыхлой соединительной ткани, в которой наблюдались неоангиогенез и тучноклеточная реакция. При этом развитию рыхлой соединительной ткани не предшествовало формирование молодой грануляционной ткани.

Нервные стволы, находящиеся среди полей склероза, были дегенеративно изменены, регистрировался эндо- и периневральный отёк (рис.6). В нервных ганглиях связочного аппарата поджелудочной железы определялись дистрофические изменения нейронов и их гибель. Дистрофические изменения нейронов характеризовались увеличением количества липофусцина (рис.7), что свидетельствовало о гипоксическом генезе процесса. В непосредственной близости от нервных стволов иногда выявлялись формирующиеся мелкие протоки.

Артерии в рубцово-изменённых тканях поджелудочной железы отличались гипертрофированным мышечным слоем и гиперэластозом (рис.8), в них определялась мультипликация внутренней эластической мембраны - эти изменения указывали на локальную артериальную гипертензию. О наличии локальной артериальной гипертензии так же свидетельствовали гипертрофия мышечного слоя и склеротическое изменение стенки артериол, а также наличие функционирующих артерио-венозных анастомозов. Последние имели характер замыкающих артерий с продольно идущими пучками гладкомышечных клеток. Реже артерио-венозные шунты имели характер коротких тонкостенных артерий с широким просветом, депонирующим кровь. В рубцовой ткани встречались артерии, подвергшиеся ремоделированию (перекалибровке), в них имело место сегментарное и эксцентричное утолщение и разрастание интимы, уменьшавшее просвет артерии. Большинство капилляров в пределах рубцового поля не содержало элементов крови и пребывало в спавшемся состоянии. Вокруг пролифератов из железистых клеток в рыхлых прослойках соединительной ткани происходило новообразование капилляров (неоангиогенез).

В местах развёртывания указанных процессов  выявлялось увеличенное количество тучных клеток. В полях склероза часто присутствовали очаги гистиолимфоцитарных инфильтратов с примесью плазматических клеток. Такого рода инфильтраты обычно расцениваются как выражение иммунологических процессов. Редко встречались сформированные лимфатические фолликулы с реактивными центрами.

В отдельных случаях морфологическая картина хронического панкреатита дополнялась отложением в протоках железы белковых субстанций и конкрементов, приводящих к нарушению оттока панкреатического секрета с образованием ретенционных кист. Не исключено, что развивающаяся при хроническом панкреатите полигландулярная эндокринная патология может через изменение продукции паратгормона способствовать образованию панкреатических кальцинатов (Полак Дж.М. с соавт, 1989).

Обострение хронического панкреатита характеризуется альтеративными и островоспалительными процессами, в генезе которых важной представляется роль артериальных стволов (локальная артериальная гипертензия) и микроциркуляторных расстройств, усугубляющих гипоксию тканей. Нами впервые выявлен феномен инвагинации артерий поджелудочной железы, проявляющийся внедрением (вклиниванием) спазмированного проксимального участка артерии в просвет паретически расширенного дистального. Инвагинация артерии полностью блокирует кровоток. По нашему мнению, образование инвагинатов возможно в условиях резко выраженных дистонических состояний артерий, характерных не только для генерализованных, но и локальных сосудистых кризов в пределах ограниченных висцеро-сензорных зон, например: антродуоденальной. Внедрённая часть сосуда (инвагинат) оказывается вывернутым таким образом, что внутренняя эластическая мембрана и интима располагаются снаружи (рис.9). На гистологических препаратах, окрашенных гематоксилин-эозином, картины инвагинации симулируют организованный тромб. По этой причине данная сосудистая патологи до настоящего времени не была обнаружена. Применённый нами оригинальный способ комбинированной окраски гистологических препаратов альдегид-фуксином – хромотропом – анилиновым-синим дал возможность во многих случаях обострения хронического панкреатита установить закономерное появление феномена инвагинации артерий, что в свою очередь позволило дополнить существующее представление о генезе обострения хронического панкреатита, который обычно сводили к гидролитическому воздействию панкреатического сока, острым (первичным относительно аутолиза) нарушением кровоснабжения железы. Согласно нашим данным, геморрагическая инфильтрация очагов повреждения (рис.10) находит новое объяснение с позиций резких расстройств кровоснабжения, связанных с инвагинацией артерий. В момент сосудистых кризов, приводящих к снижению кровотока, уменьшается резистентность испытывающих гипоксию тканей поджелудочной железы к действию панкреатических гидролаз и внутриклеточных лизосомальных катепсинов. Разрушенная часть паренхимы железы замещается соединительной тканью или инкапсулируется с формированием ложных кист. Повторяемость сосудистых кризов является основой рецидивирующего характера болезни. Постепенно нарастают признаки экзокринной, а затем и эндокринной недостаточности поджелудочной железы из-за несовершенства восстановительных процессов, носящих характер неполной регенерации.

3. Функциональная диагностика хронического панкреатита

При значительных достижениях физиологии и патологии поджелудочной железы современный клиницист часто имеет неполное представление о результативности функционального исследования, его специфичности и воспроизводимости, диагностических алгоритмах характеризующих хронический панкреатит (Uhi W., Z'graggen K., Buchler M.W., 1998). Несколько проще дело обстоит с острым панкреатитом, лабораторная диагностика которого ориентирована на определение интенсивности увеличения в крови специфических маркеров альтерации органа, в качестве которых рассматриваются панкреатическая амилаза, эластаза, трипсин, липаза. Наиболее чувствительной признаётся методика определения панкреатической амилазы сыворотки крови (Toskes P.P., 1991). Однако многие клиницисты скептически отзываются о патогномоничности повышения амилолитической активности мочи и сыворотки крови при остром панкреатите, справедливо указывая на высокую вероятность прочей хирургической патологии (кишечная непроходимость, тромбоз мезентериальных сосудов). Н.М.Кузин (1999) в 20% случаев клинически верифицированного острого панкреатита не смог зарегистрировать гиперамилаземии. Для повышения качества диагностики хронического рецидивирующего панкреатита Н.Б.Губергриц с соавт. (1999) рекомендуют использование диагностических индексов, объединяющих рутинные биохимические исследования (амилаза, липаза, трипсин, фосфолипаза-А), данные сонографии, маркеры аутосенсибилизации и опухолевой трансформации.

Учитывая факт рекреции панкреатической амилазы из крови в секрет слюнных желез и достоверное снижение этой активности при хроническом панкреатите с пониженной секрецией, разрабатываются малоинвазивные методы саливадиагностики (Полякова С.И., Куренков Н.И., Лебедева Б.Д., 1999; Коротько Г.Ф., Булгакова В.А., 2002). Важным патогенетическим и диагностическим фактором обострения хронического панкреатита А.С.Логинов, Л.В.Винокурова с соавт. (1999) считают снижение ингибирующей способности сыворотки крови по отношению к липазе. Имея опыт работы с гидролазами поджелудочной железы, уклоняющимися в кровь и затем выделяемыми из неё в составе мочи в условиях острого экспериментального панкреатита на собаке (модель эмболии a.pancreatoduodenalis inf. сульфатом бария с последующим рентгенологическим контролем распространённости эмболов, рис.1), мы считаем важным для повышения концентрации панкреатических гидролаз в крови сосудистое дренирование очага деструкции. Выраженные и распространённые эмболии (рис.1Б) практически не изменяли концентрации амилазы в крови и экскреции её в составе мочи, в то время как при незначительных эмболиях (рис.1А) содержание амилазы крови и мочи резко повышалось (Коротько Г.Г., 1974, 1979). Наиболее "чувствительной" к повреждению железы была амилаза мочи (повышение в 5-10 раз), далее - амилаза сыворотки крови (повышение 2-3 раза);  заметно позже,  через несколько  часов

после эмболии и не столь выражено, повышалась активность сывороточной липазы (40-50% от величины исходных показателей). Триптическая активность сыворотки крови, определяемая методом Эрлангера (Erlanger B.F., Kokowsky N., Cohen W., 1961) в модификации В.А.Шатерникова (Шатерников В.А., 1970) была крайне вариабельна, помутнение анализируемой пробы происходило пропорционально динамике постэмболической деструкции железы. Последующая работа с триптической и трипсинингибирующей активностью в условиях оперативного воздействия на организм человека убедила нас в том, что исследование триптической активности в сыворотке крови не обосновано, ибо присутствие активных протеиназ привело бы к немедленной гибели организма. В оценке адаптации организма к заболеванию диагностическое значение имела нарастающая трипсинингибирующая активность, адекватная (или недостаточно адекватная) интенсивности воздействия. Определяемая нами и многими исследователями "псевдотриптическая активность" являлась артефактом, а её значительные колебания были обусловлены острыми изменениями структуры сыворотки крови, в результате чего образовывались белковые преципитаты при добавлении химических реактивов.

Многочисленные оценки информативности липолитической активности при остром и хроническом панкреатите, их противоречивость, попытки исследования избирательной активности панкреатической липазы по настоящее время не убедительны. Неудовлетворённость результатами анализа вызвана сложностью разработки воспроизводимой методики определения липазы, высокой липофильностью мембранных структур в очаге альтерации и, в связи с последним, малым уклонением этого фермента в кровоток, где значительное количество его сорбировалось липидами сыворотки крови. При хроническом панкреатите активность липазы сыворотки крови обычно ниже нормы, выявляется обратная связь липолитической активности с содержанием триглицеридов и прямая - содержания инсулина с β-липопротеидами (Михайлова О.Д., Григус Я.И., 2000).

При очевидной важности пищеварительной функции поджелудочной железы, состояние её секреторной функции оценить инвазивными и малоинвазивными манипуляциями практически невозможно:

- Хронический панкреатит и прочие заболевания, требующие оценки секреторной функции поджелудочной железы, могут обостриться при интрадуоденальном введении зонда.

- При наличии гастродуоденита установка зонда затруднительна, гастродуоденальный и дуоденогастральный рефлюкс приводят к смешению содержимого желудка и двенадцатиперстной кишки, взаимному уничтожению ферментов желудка и поджелудочной железы. Вместе с тем, осложнения и исходы хронического панкреатита, не считая почти обязательно наблюдающейся секреторной недостаточности, кисты 10,8%, сахарный диабет 3% (Валенкевич Л.Н., Яхонтова О.И., 1999) предполагают обязательное исследование состояния секреции органа и определение маркеров нарушения оттока панкреатического сока. Клиницисты обычно ограничиваются констатацией стеатореи и далее проводят дифференциальную диагностику панкреатической и кишечной диспепсий. Однако, как при хроническом панкреатите с секреторной недостаточностью (развивается дисбиоз), так и при длительной диарее (развивается белковая дистрофия) разграничить панкреатическую и кишечную диспепсии чрезвычайно сложно. Обзор диагностической значимости исследования секреторной функции поджелудочной железы при ее патологии, причин изменения содержания панкреатических гидролаз в составе сыворотки крови и мочи произведен в монографиях Г.Н.Акджигитова (1974), Я.С.Циммермана (1992).

«Золотым стандартом» исследования секреторной функции поджелудочной железы является секретин-панкреозиминовый тест. Нами исследовалась секреторная функция поджелудочной железы в условиях пролонгированной стимуляции секретином и панкреозимином у лиц, страдающих хроническим панкреатитом при постоянной аспирации желудочного и дуоденального секретов (Коротько Г.Г., 1979). Как и все зондовые методы исследования, эта манипуляция была чрезвычайно трудоёмка, требовала обязательной рентгенологической верификации установки зонда, тяжела для пациентов, имевших, обычно, обострение панкреатита и гастродуоденита.

4. Исследование секреторной функции поджелудочной железы (секретин-панкреозиминовый тест)

Тест со стимуляцией секреции поджелудочной железы интрадуоденальным введением НСl, направлен в первую очередь на исследование секретинпродуцирующих клеток двенадцатиперстной кишки и, во вторую, - поджелудочной железы (Геллер Л.И. с соавт., 1977). Тест с однократной стимуляцией железы внутривенным введением секретина и панкреозимина (по 1ед на кг массы обследуемого) недостаточен по силе и продолжительности действия гормонов на железу (Konturek S.J. et. al., 1972; Gyr N.E., 1975 и мн. др.). Р.Ю.Абасов (1978) отрицает диагностическую значимость вида секреторной кривой в ответ на стимуляцию железы введением в двенадцатиперстную кишку НСl и считает единственным патологическим вариантом отсутствие секреции. Напротив, А.А.Шелагуров и Л.П.Воробъёв (1967) выделяют 4 типа секреторных кривых и предполагают их значимость в диагностике секреторной недостаточности железы. Dreiling D.A., Janowitz H.D. (1962), Dagorn G.S. et. al. (1977) при стимуляции железы секретином показали непараллельность ферментовыделения у больных хроническим панкреатитом. З.А.Бондарь и С.А.Тужилин (1972) характеризуют патологические виды секреции в ответ на стимуляцию железы экзогенным секретином и соляной кислотой - объёмом секрета, отношением в нём концентрации бикарбонатов и амилазы.

ТЕХНИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Раздельный сбор желудочного и дуоденального содержимого производился двухканальным зондом, устанавливавшимся под рентгеновским контролем. Секрет аспирировался при давлении – 50 мм рт.ст. и собирался 20-минутными порциями. Стимуляция поджелудочной железы осуществлялась смесью секретина и панкреозимина “Boots” по 1ед каждого гормона на 1кг массы обследуемого, внутривенно. Смесь вводилась с интервалом в 20 минут, четыре раза. Продолжительность введения одной дозы 5 минут. Одновременное введение секретина и панкреозимина способствовало взаимному усилению их действия, а 4-кратная стимуляция выявляла динамику секреции.

Оценивались показатели: концентрации компонентов дуоденального содержимого, удельная напряженность ферментовыделения (дебит его, отнесенный к 1кг массы тела больного), динамика секреции, соотношение компонентов сока.

Дуоденальное содержимое, собираемое при секретин-панкреозиминовом тесте, является смесью секретов многих желез, что ставит под сомнение информативность этого показателя. Не следует, однако, преуменьшать его значимость. Так, со всей очевидностью следует, что увеличенная концентрация панкреатических ферментов при малом объёме дуоденального содержимого может наблюдаться при избирательном повреждении протоковых структур железы. Например, при хроническом панкреатите, связанном с дуоденостазом и забросом желчи в панкреатический проток. Демонстрацией такого варианта секреторного ответа могут служить результаты обследования больной С (рис.2). Сравните эти данные с результатами обследования больного Б (рис.2), страдающего хроническим гастритом.

Могут выявляться и обратные соотношения в выделении железой жидкости и ферментов: объём секрета достаточно велик, но концентрация ферментов в нём снижена. Например, при кахексии и токсических повреждениях железы (хронический алкоголизм), генерализованном повреждении сосудов организма (гипертоническая болезнь), сопровождающихся снижением синтеза белка, когда повреждаются, в основном ацинарные клетки поджелудочной железы, продуцирующие ферменты. Примером могут служить данные больной З (рис.2).

И, наконец, третий вариант – уменьшение объёма секрета с достаточной концентрацией фермента, может являться признаком парциального поражения железы (перенесенный в прошлом острый панкреатит). В этом отношении иллюстративны данные больной Ф (рис.2).

На наш взгляд, патогенез секреторной недостаточности поджелудочной железы, выявляемый секретин-панкреозиминовым тестом предполагает два основных сценария заболевания:

1. Протоковая компрессия (заболевания желчевыводящих путей, холелитиаз и печёночная колика, дуоденостаз сопровождаемый рефлюксом дуоденального содержимого в панкреатические протоки, поражения дуоденального сосочка, доброкачественные новообразования, вызывающие пережатие протоков железы, паразитозы, деформация протоков после перенесенного острого панкреатита).

2. Паренхиматозные повреждения (автономизация и локальная артериальная гипертензия, пищевые и прочие интоксикации, общесоматические и инфекционные заболевания, сосудистые повреждения органа при атеросклерозе, сахарном диабете и пр.).

Таблица 1

Дебит выделения компонентов панкреатического сока в группах обследованных больных, M+m

Обозначения: К – компоненты дуоденального содержимого. А - амилаза, х10² ед/кг за 20 минут. П – протеазы, х10² ед/кг за 20 минут. Б - бикарбонаты, мг/кг за 20 минут. ОП – общий протеин, мг/кг за 20 минут. О – объём сока, мл/кг за 20 минут. Х - холевые кислоты, мг/кг за 20 минут.

Таблица 2

Концентрация компонентов панкреатического сока в группах обследованных больных, M+m

Обозначения: К – компоненты дуоденального содержимого. А - амилаза, х10² ед/мл. П – протеиназы, х10² ед/мл. Б - бикарбонаты, мг/мл. ОП – общий протеин, мг/мл.

В таблице 1 и 2 представлены показатели, характеризующие различные варианты поражения экзокринной поджелудочной железы:

1А – отсутствие значительных повреждений железы;

1Б – преимущественное поражение протоков железы;

2В – преимущественное поражение ацинарного аппарата железы;

2Г – тотальное поражение секреторного аппарата железы.

При сравнении показателей концентрации амилазы (табл.2) обращает внимание однонаправленность распределения дебита выделения и концентрации ферментов (сравните табл.1). Это объясняет известную удовлетворённость клиницистов при определении только концентрации ферментов в дуоденальном содержимом без учёта дебита ферментовыделения.

Рисунок 3 характеризует динамику изменения показателей дуоденального содержимого в процессе стимуляции секретином и панкреозимином в выделенных группах больных.

При сохранённой ферментовыделительной функции поджелудочной железы отмечались изменения соотношения выделения железой амилазы и протеиназ. Это подтверждало необходимость определения с диагностической целью не только одной амилолитической активности, - выяснять секреторные возможности следовало по нескольким ферментным активностям (амило-, протео- и желательно, липолитической).

I. Изменения, связанные с патологией поджелудочной железы.

1. Резкое снижение выделения ферментов, жидкости и бикарбонатов сока (отмечается при развёрнутой клинике острого панкреатита или обострении хронического, связано с отёком поджелудочной железы).

2. Парциальное снижение выделения ферментов, жидкости и бикарбонатов (в анамнезе, обычно, перенесенный острый панкреатит).

3. Снижение выделения жидкости и бикарбонатов, в меньшей мере – уменьшение выделения ферментов (часто сочетается с патологией протоков поджелудочной железы и холепанкреатическим рефлюксом).

4. Достаточное выделение жидкости и бикарбонатов, уменьшение выделения ферментов (обычно связано с хроническими интоксикациями и нарушением метаболизма белка).

5. Сочетанные повреждения, включающие четыре выше перечисленных варианта изменения панкреатической секреции.

II. Изменения секреции, связанные с патологией других органов пищеварения. Например, язвенная болезнь и гиперацидные состояния формируют гиперсекреторный тип нарушения по выделению бикарбонатов и жидкости поджелудочной железой (Никорюкина И.П., 1971) выделение ферментов (Богер М.М., 1978а,б) при этом несколько снижается (рис. 4Б). Гипоацидные состояния и ахилия приводят к повышению концентрации ферментов в соке, в малой мере влияют на дебит их выделения, снижают объём секреции и выделения бикарбонатов (рис.4В). В целом гастро-панкреатические соотношения весьма сложны, патогенез их изменений динамичен и включает (по мере вовлеченности других органов и систем) стадии компенсации, субкомпенсации и декомпенсации.

Материально-техническое обеспечение

Двухканальный зонд, установка постоянной аспирации содержимого, рН-метр, спектрофотометр, фотоэлектроколориметр, химические реактивы для титрования и исследования амилолитической, протеолитической и липолитической активности дуоденального содержимого.

Лабораторные методы

А. Исследование содержания общего протеина (Baglioni T. e Kado P., 1962)

Метод основан на фотометрии исследуемого вещества в ультрафиолете при длинах волн 215 и 225нм.

Расчёт: ОП = 0.144 х (Е₂₁₅ - Е₂₂₅) х Р г/л.

Е₂₁₅ и Е₂₂₅ - оптическая плотность, определяемая против воды при соответствующих длинах волн. Р – разведение (обычно – 200). 0.144 - коэффициент пересчёта.

Б. Определение общей протеолитической активности панкреатического секрета по гидролизу казеина. (Нортроп Д., Кунитц М., Херриот Р., 1950).

Дуоденальное содержимое активации не требует. В случае сбора секрета из протока железы необходима его активация.

а. Активация зимогенного панкреатического секрета

Кривая активации зимогенного сока имеет сложную конфигурацию. Одновременно с активацией наблюдается аутолитическое разрушение гидролаз, поэтому следует строго придерживаться описанной методики.

Реактивы:

1. 0.08М раствор СаСl₂: 8.9мл 10% раствора СаСl₂ довести по объёму до 100мл.

2. Раствор трипсина 4мг на 10мл 0.001н соляной кислоты с удельной активностью 3.73мкмоль тирозина/мл в час (см. метод определения протеолитической активности), что соответствует 4 мг кристаллического трипсина на 100мл*.

* Хранение трипсина сопровождается снижением удельной активности, поэтому навеску трипсина приходится увеличивать, ориентируясь на удельную активность вещества.

Ход активации:

Смесь активировать при 20С⁰ в течение 4 часов. Далее исследовать протеолитическую активность.

б. Общая протеолитическая активность.

Метод отличается линейной кинетикой и хорошей воспроизводимостью при разведении исследуемого сока.

Развести активированный сок в 20-40 раз 0.9% раствором NaCl.

Реактивы:

1. 0.2М трис-буфер рН8.0: готовится на 0.02М растворе СаСl₂ (22.2мл 10% довести по объёму дист. водой до 1000мл). 24.228г трис-гидроксиаминометана (ММ121.14) разводят в колбе на 1000мл, последовательно приливая 107.2мл 1н НСl, и доводят раствором СаСl₂ до 1000мл.

2. 5% раствор трихлоруксусной кислоты (ТХУК).

3. 1% суспензия казеина в 0.2М буфере, готовится на кипящей водяной бане.

Вариант ускоренного приготовления субстрата:

Мерная колба на 50мл, в которую последовательно добавляются: 0.5г казеина, 1.210г трис-гидроксиаминометана, около 30мл дист. воды (взбалтывание и растворение на кипящей водяной бане); после охлаждения (20С⁰) – 5мл 1н HCl, 1.1мл 10% СаСl₂; общий объём довести дист. водой до 50мл.

Ход определения:

Калибровочная кривая строится по тирозину (от 0.25 до 4мкмоль тирозина в 1мл к которым добавляются 1мл буфера и 3мл ТХУ). Учитывая линейную зависимость содержания тирозина и изменения оптической плотности, возможно, использовать коэффициент, который по нашим данным составил 0.199.

Расчёт:

ОПА = (Ек - Ео) х 2 х Р х 0.199 мкмоль тирозина/мл/час

Ек и Ео - показатели экстинкции контрольной (К) и опытной (О) проб. 2 - из расчёта за 30 минут. Р - разведение.

При небрежной фильтрации и несоблюдении экспозиции после добавления ТХУ-кислоты получаются недостоверные данные из-за мутности фотометрируемой пробы.

В. Исследование амилоёмкости и амилоактивности.

Показатель амилоёмкости определяется и учитывается при исследовании сыворотки крови. При исследовании дуоденального содержимого и панкреатического сока исследуется только амилоактивность.

Принцип метода амилокластический, отличается удовлетворительной воспроизводимостью и линейностью. Оптимальная зона индикации 1/2Ек. В экстремальных зонах экстинкции линейность ухудшается, поэтому следует пользоваться разведениями.

Настоящая модификация используется для исследования субстратной конгрегации сыворотки крови и не содержит Са²⁺ и Cl^-, результаты активность фермента относительно амилолитической активности, определяемой по распространённому методу Каравея (Медицинские лабораторные технологии, 1999) занижены, норма в сыворотке крови составляет 12мг/мл/час.

Реактивы и оборудование:

1. Натрий фосфорнокислый-1замещённый_*Н₂О, ММ = 138.0 или _*2Н₂О, ММ = 156.03.

2. Натрий фосфорнокислый-2замешённый_*2Н₂О, ММ = 178.05 или _* 12Н₂О, ММ = 358.22.

3. J₂ - фиксанал.

4. Крахмал водорастворимый.

5. ФЭК, длина волны 750нм.

6. Термостат, 37С⁰.

7. НСl, 1н.

Рабочие растворы:

1. 0.1М фосфатный буфер, рН7.2: 0.2М 2-замещённого фосф.натрия около 72мл; 0.2М 1-замещённого фосф.натрия около 28мл; дист. воды до 200мл.

Более точно с использованием рН-метра: к объёму "А" 0.2М 2-замещённого фосф.натрия под контролем рН добавляется 0.2М 1-замещённый фосф.натрия до рН7.2 (объём "Б"). Далее разбавляется дистиллированной водой в два раза (объём Н₂О = А+Б).

2. Субстрат: крахмал 100мг в 50мл 0.1М фосфатного буфера, растворить на кипящей водяной бане.

3. J₂-реактив: 0.5мл 0.1М раствора йода, 2.5мл 1н НСl, дист. воды до 50мл (готовится непосредственно перед исследованием, йод улетучивается).

Ход исследования:

Расчёт:

В случае дуоденального содержимого Еб = Ек, амилоёмкость не определяется, разведение в 200-400 раз.

Ае = 14.4*(Еб-Ек)мг/мл   (для сыворотки крови)

                  Еб

Аа = 28.8*(Ек-Ео)мг/мл/час   (для сыворотки крови)

                  Ек

Аа = (Ек-Ео)хРмг/мл/час   (для дуоденального содержимого)

                  Ек

Р – разведение.

Г. Исследование трибутириновой ёмкости и трибутириназной активности

Реактивы и оборудование:

1. Натрия гидрокарбонат (NaHCO₃).

2. Трибутирин.

3. Гомогенизатор.

4. Фотоэлектроколориметр, длина волны 440нм.

Рабочие растворы:

1. 5% раствор натрия гидрокарбоната.

2. Эмульсия трибутирина. Готовится непосредственно перед исследованием: 6мл 5% натрия гидрокарбоната и 0.005мл трибутирина, эмульгировать в течение 10 секунд. Следует иметь в виду, что эмульсия недостаточно стабильна и оптическая плотность её колеблется (0.420+0.015)

Ход исследования:

В кювету фотометра 5мм (объём 3мл) последовательно добавляем:

Оптическая плотность контрольной пробы рассчитывается как:

Ек = Еб *0.925 (имитация добавления к 2 мл эмульсии 0.1 мл дист. воды).

Расчёт:

Те = 3.15*(0.952*Еб-Е1) мкл.трибутирина/0.1мл сыворотки крови

                  Еб

Та = 1.05*(Е1-Е4) мкл.трибутирина/мин./0.1мл сыворотки крови

                Еб

Те - трибутириновая ёмкость

Та - трибутириназная активность

Для определения Та дуоденального содержимого или панкреатического сока (активации не требуется) исполняется без определения Те. Метод отличается линейностью и неплохой воспроизводимостью. Обычное разведение панкреатического сока 20-40 раз. Следует иметь в виду, что при хранении дуоденального содержимого происходит быстрая инактивация липазы панкреатическими протеиназами.

Д. Исследование щелочности пробы

Реактивы и оборудование:

1. 0.1н HCl .

2. Метилоранж, 1% спиртовой раствор.

3. Пипетка.

К 1мл дуоденального содержимого добавить 1мл дистиллированной воды и 1 каплю раствора метилоранжа. Титровать 0,1н раствором HCl (от желтого) до появления розоватого окрашивания.

Расчёт:

Щелочность = Vх100 мэкв./л.

V -  количество кислоты, пошедшей на титрование 1мл дуоденального содержимого.

Показания и противопоказания к применению секретин-панкреозимингового теста

Показания – подозрение на секреторную недостаточность поджелудочной железы при самых разнообразных заболеваниях пищеварительного тракта.

Противопоказания: тяжелые нарушения сердечно-сосудистой системы (выраженная гипо- и гипертензия, инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе), кровотечения из пищеварительного канала в анамнезе (только после гастроскопии), выраженный атеросклероз, бронхиальная астма, тяжелые аллергические заболевания, беременность.

Возможные осложнения, их профилактика и купирование

Инфузия секретина и панкреозимина может сопровождаться сосудистыми реакциями (сердцебиение, снижение или повышение артериального давления), усилением перистальтики кишечника.

Для купирования аллергических реакций (крапивница, ринит, бронхоспазм) лаборатория обеспечивается антигистаминными препаратами, преднизолоном, хлоридом кальция, нитроглицерином, валидолом, коринфаром и пр. препаратами; разовыми шприцами и иглами.

5. Секреция поджелудочной железы в послеоперационном периоде

Проток поджелудочной железы в конце операции дренировался назогастрально проведенной полиэтиленовой трубкой. Панкреатический сок собирался полностью трёхчасовыми порциями в течение 8-10 суток, за которые обычно использовались три способа кормления: парентеральный (2-3 дня), интрагастрального зондового питания (2-4 дня), орального (далее). В учтённом по объёму панкреатическом соке определялись: общий протеин (Baglioni T., Kado P., 1962), амилолитическая (амилокластический принцип), липолитическая (по гидролизу эмульсии трибутирина, фотометрически) и протеолитическая активность (после активации зимогенного секрета трипсином в присутствии хлорида кальция; по гидролизу казеина, рН8.2), рН.

Клинический пример

П-к: Операция панкреатодуоденальная резекция, холецистэктомия (рис.5).

Характеристика послеоперационного питания:

Через сутки после операции наряду с парентеральным питанием через назоеюнальный зонд начато введение глюкозо-электролитных растворов. Постепенно увеличивался суточный объём жидкости, составлявший к третьим суткам около 1200мл. С третьих суток после операции вводились питательные смеси, исходно содержавшие 22г белков, 14г жиров, 81г углеводов (энергетическая ценность 716ккал за сутки). К 6-м суткам после операции питательная смесь содержала 79г белков, 37г жиров, 252г углеводов (питательная ценность 1656ккал). В питательные смеси добавляли 1/2 капсулы креона. Для нормализации кишечной флоры 8-10 раз в сутки вводились живые культуры лакто- и бифидум-бактерий в виде молочно-кислого бифилакта. Применение добавок панкреатических ферментов и бифилакта приводило к урежению стула и уменьшению его общей массы в 1.5-2 раза.

Секрет  больного П-к характеризовался малыми объёмами, высоким рН и щелочностью, низким содержанием ОП и умеренной активностью гидролаз. Характерной особенностью продукции ферментов у этого пациента являлась высокая корреляция концентрации ОП с содержанием протеиназ. Согласно неформальному представлению о хронической воспалительной патологии поджелудочной железы с позиции ферментовыделения, этот больной должен иметь выраженные органические поражения секреторного аппарата, подтвердившиеся данными гистологического исследования - "Аденоматозная гиперплазия брунеровых желез двенадцатиперстной кишки. Хронический склерозирующий панкреатит со склерозом стенки холедоха." В предоперационном периоде в течение двух недель у пациента регистрировалась механическая желтуха с высокими показателями билирубина - 302мкмоль/л и повышением АЛТ в 6-8 раз, АСТ – в 2 раза. Возможными причинами снижения концентрации ОП в панкреатическом секрете могли стать не только диффузные изменения поджелудочной железы, но и поражения печени: содержание ОП в секрете в раннем послеоперационном периоде после нормализации оттока желчи заметно не увеличилось.

В заключение следует отметить, что дренирование панкреатического протока, используемое для его декомпрессии, может сочетаться с определением секреторной функции поджелудочной железы. Используя этот метод, следует учитывать, что спектр секретируемых поджелудочной железой гидролаз, как установлено нашими исследованиями, индивидуален для каждого пациента (Коротько Г.Г., Рогаль М.Л., Кривенко О.Л., Клименко И.В., 2000). В послеоперационном периоде при отведении панкреатического секрета концентрация и спектр секретируемых поджелудочной железой гидролаз изменяется в зависимости от способа питания. При выраженных морфологических изменениях поджелудочной железы амилолитическая активность секрета может не коррелировать с концентрацией в нём белка.

6. Суточная экскреция амилазы мочи

"Чрезвычайно важно, что любое патологическое состояние сопровождается развитием десинхроноза, глубина которого обычно коррелирует с тяжестью основного страдания". Ф.И.Комаров с соавт. (1996).

Исследование амилазы мочи является табельным во многих клинических лабораториях. Выполняется в целях диагностики острой патологии поджелудочной железы. Имеются многочисленные данные об изменении экскреции амилазы мочи у больных при патологии почек, язвенной болезни, хронической патологии поджелудочной железы. Для функциональной диагностики состояния поджелудочной железы нами предложено исследовать суточную экскрецию амилазы.

Сущность описываемой методики состоит в исследовании суточной экскреции амилазы в составе мочи, собираемой двумя 12-часовыми порциями ("дневная" с 7⁰⁰ до 19⁰⁰ и "ночная" с 19⁰⁰ до 7⁰⁰), что значительно увеличило диагностическую ценность исследования. Одновременно с состоянием секреторного аппарата поджелудочной железы при этом скрининговом методе исследования тестируется функциональное состояние почек: экскреция протеина, эритроцитов, глюкозы, измеряется удельный вес; выделяются признаки деструктивных поражений почек и вероятной недостаточности их выделительной функции (рис.6).

Описание метода

Амилолитическая активность определялась амилокластически. Анализ проводился в дневной и ночной порции мочи на фоне не регламентируемой диеты. Индикаторным набором для исследования компонентов мочи Hema-combistix (Made in Great Britain) исследовались: рН, глюкоза, протеин, гемины. Диагностический алгоритм разработанного нами теста основан на учёте околодневного ритма экскреции амилазы у больных заболеваниями гастродуоденального комплекса и почек: рассчитывается количество фермента на 1кг массы обследуемого с учётом весо-ростового показателя, вычисляется коэффициент «день/ночь».

Выявленные закономерности обобщены на базе пакета электронных таблиц "QUATTRO PRO" и использованы в компьютерном дизайне функционального исследования, где выделено три блока: "введения результатов биохимического исследования и распечатки заключения", "архива данных", "конвертора архивированных данных в форму заключения". Результаты анализа выдаются в графической форме.

Верхний график отражает объем суточной экскреции амилазы (величина круга) и взаиморасположение круга "нормы" и "фактического результата". Локализация результатов обследуемого по ходу вектора от "нормы" выявляет вид патологии: влево и вверх - обострение заболевания почек; влево и вниз - заболевания почек и обострение заболевания поджелудочной железы; вниз и вправо -  обострение заболевания поджелудочной железы; вверх и вправо - вне обострения учитываемых заболеваний.

Нижний график отражает функциональное состояние поджелудочной железы. На графике изображается прямая, соединяющая две точки. При увеличении показателя («ночь<день» направление восходящее) считывание результата проводится по правой шкале. В случае отсутствия околодневного изменения показателя или снижении его - по левой шкале.

Апробация компьютерного анализа циркадианной экскреции амилазы мочи у лиц разных возрастных группах и у групп больных с различными заболеваниями внутренних органов показала его высокую информативность (рис.6).

Деструкция органов гастродуоденального комплекса, в частности язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и хронический гастрит сопряжены с изменением околодневного и межпищеварительного ритма секреции желез желудка (Комаров Ф.И., 1985). При этих заболеваниях обычно наблюдается постоянная повышенная или несколько сниженная, относительно стимулированной секреции, продукция соляной кислоты. Обнаружены устойчивые изменения циркадианного ритма при хроническом бескаменном холецистите (Барашков М.Н. с соавт., 1997). Наши данные об универсальности десинхроноза для деятельности всей пищеварительной системы и собранная в течение 8 лет база данных легли в основу разработанного теста.

В качестве примера приведены результаты обследования двух пациентов:

1. Больная Н с эндоскопически и морфологически диагностированной аденомой Фатерова сосочка (внутриампулярная локализация). До операции на основании анализа суточной экскреции амилазы мочи определено нарушение оттока панкреатического секрета (рис.7). В предоперационном периоде, согласно результатам компьютерной томографии, Вирсунгов проток расширен, парапанкреатическая клетчатка вокруг головки нечётко визуализируется. Заключение: признаки обострения хронического панкреатита. В анализе суточной экскреции амилазы мочи через 2 дня после операции подтверждаются признаки обострения хронического панкреатита с пониженной секрецией без нарушения оттока секрета железы (рис.8).

2. Больной Г длительное время наблюдался по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. В феврале 1993г. был оперирован. Послеоперационный период осложнился локальным панкреонекрозом. В процессе реабилитации, через год, восстановил вес (прибавка в весе 20кг). По данным УЗИ - признаки хронического пиелонефрита. По результатам исследования суточной экскреции мочи (рис.9) функция поджелудочной железы несколько снижена, обострения панкреатита нет, признаки заболевания почек.

Материально-техническое обеспечение

ФЭК, термостат, реактивы для определения амилазы в биологических средах, Hema-combistix.

Технология использования метода

Исследуются биохимические показатели мочи собранной за сутки в двух порциях. Специальной подготовки пациента к исследованию не требуется.

Основные показатели: суточное выделение мочи, соотношение между дневной и ночной экскрецией амилазы мочи, объем мочи, удельный вес, рН мочи, концентрация глюкозы, содержание протеина и геминов.

Показания и противопоказания

Показания: острый, хронический панкреатит, опухоли поджелудочной железы, воспалительно-деструктивные заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, заболевания желчевыводящих путей, разнообразные метаболические состояния, сопровождаемые вероятными изменениями секреторной функции поджелудочной железы.

Противопоказаний нет.

7. Постпрандиальная трансформация спланхнического кровотока у больных хроническим панкреатитом. Реогепатография

В патогенезе обострения хронического панкреатита следует учитывать повышенную чувствительность поджелудочной железы к гемодинамическим расстройствам, сочетание склеротических и ангионевротических процессов составляет важнейшую характеристику в развитии болезни и ее осложнений. Доминирующее значение приобретают нарушения координации автоматически действующих механизмов регуляции органов гастро-гепато-билио-дуодено-панкреатического комплекса со стороны центральной и автономной нервной системы. Спланхнический кровоток и его часто неадекватные реакции не обеспечивают метаболические запросы пищеварительной системы. Оценка спланхнического кровотока обычно проводится методом реогепатографии.

Биполярная реогепатограмма образована артериальной и венозной составляющими (рис.10). Для выделения интервалов процесса кровенаполнения используется первая производная реограммы (d), оценивающая изменение скорости кровенаполнения в отдельные промежутки времени.

Учитывавшиеся нами показатели реогепатограммы представлены на рисунке 11.

Реографический индекс (РИ)

РИ = As/St.

Реографический индекс – отношение амплитуды реографической волны (Аs) к величине стандартного калибровочного сигнала. Использован стандартный калибровочный сигнал 0.1 Ом (St).

Дикротический индекс (ДКИ)

ДКИ = (Ai/As) х 100%

Дикротический индекс – отношение величины амплитуды реографической волны на уровне инцизуры к максимальной амплитуде. Определяется в процентах и отражает преимущественно тонус артериол. Его значение в норме колеблется в пределах 40-70% и зависит от периферического сосудистого сопротивления.

Средняя скорость медленного кровенаполнения (ССМКН)

ССМКН = As - Am/ВМКН

Время восходящей части волны можно условно разделить на две составляющие: время быстрого кровенаполнения (ВБКН) и время медленного кровенаполнения (ВМКН). Средняя скорость медленного кровенаполнения – отношение величины амплитуды медленного кровенаполнения (АМКН) к продолжительности этого периода (ВМКН) в секундах – характеризует наполнение мелких и средних артериальных сосудов. Для достоверного разделения этих показателей следует использовать первую производную (d): пик первой производной (m) делит время восходящей части на эти два периода. Время медленного кровенаполнения в значительно меньшей степени зависит от сердечных факторов, его величина в большей степени обусловлена тоническими свойствами сосудистой стенки.

Показатель периферического сосудистого сопротивления (ППСС)

ППСС = (Ае х St/As) х 100%

е - окончание периода изгнания – второй условный минимум первой производной, соответствует окончанию периода изгнания на объемной реограмме.

Показатель периферического сосудистого сопротивления – отношение амплитуды реографической волны в точке окончания периода изгнания (Ае) в процентах к величине реографического индекса (РИ).

Выделение отдельных интервалов реограммы требует профессиональных навыков, однако, наиболее, на наш взгляд, информативные показатели: время и скорость медленного кровенаполнения, определяются без особенных затруднений.

На рисунке 12. По оси абсцисс отношение показателей пациента к нормативным величинам в процентах. Сумма шести измерений (до еды, после еды, через 30 минут, через 1 час, через 1 час 30 минут и 2 часа после еды) при их совпадении составляет 600%. Т.е., в идеальном случае гистограмма укладывается равными отрезками по 100% в интервал 0-600%.

На рисунке 12 представлены реографические показатели спланхнического кровотока больной Ш., 41 год. Диагноз: Хронический панкреатит, рецидивирующее течение, болевая форма в стадии обострения.

-            ЧСС - в пределах нормы;

-            РИ - значительно снижен, наиболее выражено на 30 минуте исследования;

-            ППСС – постпрандиальное увеличение со снижением ко второму часу исследования;

-            ДКИ – сразу после еды повышен со снижением ко второму часу исследования;

-            ССМКН – значительно снижена.

При обострении хронического панкреатита у обследуемого пациента натощак регистрировалось резкое уменьшение реографического индекса и дальнейшее снижение этого показателя после приёма пищи свидетельствующее о низких величинах спланхнического кровотока. В постпрандиальном периоде происходило снижение показателя скорости медленного кровенаполнения, обусловленное малым наполнением мелких и средних артериальных сосудов. Сразу после приёма пищи резко увеличивались дикротический индекс и ППСС, свидетельствовавшие о нарастании спазма артериол, с заметным снижением его только через час после еды. Т.о., спланхнический кровоток при обострении хронического панкреатита понижен, а в постпрандиальном периоде это снижение усугубляется спазмом крупных артерий и артериол. По-видимому, для этой патологии характерна мультиорганная гипоксия органов брюшной полости.

8. Определение секреторной функции поджелудочной железы на основании копротестирования панкреатической эластазы

Эластаза одна из протеиназ, синтезируемых ацинарными клетками поджелудочной железы, выделяющаяся в составе панкреатического секрета в зимогенной форме, активация которой происходит под влиянием трипсина в кишечнике, этот фермент органоспецифичен. Молекула эластазы практически не разрушается кишечными и ьактериальными гидролазами, поэтому исследование экскреции её в составе каловых масс получило распространение для определения секреторной недостаточности поджелудочной железы (Энциклопедия современных лабораторных тестов, 2001). Определяют также содержание эластазы в сыворотке крови, однако её изменения менее информативны при секреторной недостаточности органа.

Принцип определения эластазы иммуноферментный, с использованием моноклональных антител, рекламируется как «золотой стандарт» оценки экзокринной функции поджелудочной железы фирмойScheBo (Германия).

На наш взгляд, наиболее аргументированным в рекламе исследования является относительная устойчивость эластазы invitro в составе разведенных каловых масс. Клинические аспекты: запоры, диарея, дистрофия; необходимость суточного сбора кала излагаются в недостаточной мере. Необоснованным представляется заключение об отсутствии влияния заместительной ферментной терапии на определение эластазы без указания - насколько специфичен этот фермент для человека? Аналогичного мнения придерживается и ряд зарубежных исследователей (обзор: Циммерман Я.С., 2002).

9. Лечение панкреатита

Лечение острого панкреатита, независимо от причин его вызвавших, должно быть направлено: на декомпрессию протоков, противовоспалительные мероприятия, улучшение дренажной функции лимфатической системы, адекватное кровоснабжение органа, общую детоксикацию, предотвращение вазоспастических реакций в системе спланхнического кровотока.

1.       Аспирация желудочного и дуоденального содержимого.

2.   При необходимости дренаж малого сальника с введением в брюшную полость ингибиторов протеиназ.

3. В терапии острого панкреатита перспективным считается использование ингибиторов ферментов, предотвращающих альтерацию поджелудочной железы: ингибитор липазы, ингибитор эластазы, ингибитор Сl-эстеразы (Cl-esterase inhibitor), ингибитор антитромбина-3, ингибитор фосфолипазы А-2, platelet activating factor ингибитор (Cavalini G., DiFrancesco V., Bovo P., Frulloni L., 1999). По данным Н.Б. Губергрица  с соавт. (1999), ингибитор фосфолипазы-А и интрадуоденальный электрофорез новокаина являются также эффективными методами лечения хронического рецидивирующего панкреатита. Эффективность ингибитора фосфолипазы-А - ЭДТА при лечении больных хроническим рецидивирующим панкреатитом отмечена также Г.М.Лукашевич (1999). Общепризнанна высокая эффективность в лечении острого панкреатита универсального ингибитора синтеза протеинов соматостатина (Белоусова Е.А., 1999).

4. азо- и миодилятация: холинолитики, модуляторы опиатных рецепторов (даларгин).

5. Детоксикация: введение жидкостей и препаратов улучшающих реалогию (реополиглюкин); контролировать адекватный диурез.

6.      Антифлогестивные и антисекреторные воздействия: блокаторы Н₂-рецепторов, блокаторы протонной помпы.

Тактика лечения хронического панкреатита определяется патогенезом заболевания, выраженностью секреторной и эндокринной недостаточности поджелудочной железы. Обычно терапевтические проблемы связаны с лечением дуоденостаза и хронической дуоденальной непроходимости, патогенез которых связывается с собственно хроническим панкреатитом или ранее перенесенным острым панкреатитом, т.е. нарушением адекватной регуляции органа вызванной локальной артериальной гипертензией. Эффективного лечения этого состояния нет.

При компрессионной форме хронического панкреатита проводится лечение заболевания, приведшего к повышению внутрипротокового давления. Профилактика компрессионной формы панкреатита связана со своевременным лечением желчнокаменной болезни, хронического холецистита, язвенной болезни ДПК, коррекцией ахлоргидрии. Следует иметь в виду, что у больных хроническим панкреатитом в фазе обострения заболевания наблюдается понижение спланхнического кровотока, недостаточность которого усугубляется приёмом пищи.

Поражения поджелудочной железы часто сочетаются с кислотозависимыми заболеваниями гастродуоденальной зоны.

Для профилактики беспорядочной кислотопродукции рекомендуется избегать любой дизритмии (пищевой, физической, эмоциональной), особо важна профилактика дизритмии в осеннее и весеннее время.

При выявлении вегетативной дизритмии и верифицированной беспорядочной кислотопродукции по данным рН-графии рекомендуется лечение:

-           ночной приём блокаторов кислотопродукции (блокаторы Н₂-рецепторов);

-           β-адреноблокаторы, седативные средства;

-           профилактика избыточной контаминации НР - препараты висмута перед едой (через 1.5 часа после еды) и перед сном; - минеральная вода с добавлением гидратированного серебра;

-           упорядочить режим отдыха и питания;

-           приём ферментных препаратов поджелудочной железы перед едой, согласно объёму пищи;

-           профилактика дуоденостаза (метаклопрамид, мотилиум);

-           исследование постпрандиальной гемодинамики (профилактика гемодинамических повреждений внутренних органов).

-           химически и механически щадящая диета;

-           устранение избыточной контаминации НР (антибиотики в сочетании с препаратом висмута, гидратированное серебро);

-           реографический контроль постпрандиальной гемодинамики (при необходимости её коррекция).

При метаболических повреждениях железы – устранение токсических воздействий, минимизация эндогенной интоксикации и профилактика дисбиоза.

При обострении заболевания используют:

-                ферментные препараты поджелудочной железы перед едой;

-                антиоксиданты и эссенциальные фосфолипиды;

-                проводят профилактику и лечение дисбиоза;

-                применяют диету с повышенным содержанием белка и растительных волокон (термически обработанная клетчатка);

-                курсовые инфузии ингибиторов протеиназ (5-10 инъекций через день), коррекция микроциркуляции паренхиматозных органов (реополиглюкин и пр.);

-                реографический контроль постпрандиальной гемодинамики (при необходимости её коррекция – спазмолитики, оральный приём новокаина, β-адреноблокаторов, блокаторов Са²⁺-каналов);

-                регулярный приём щелочно-бикарбонатных минеральных вод с добавлением небольших количеств сульфата магния;

-                при ахлоргидрии вне обострения панкреатита перед едой рекомендуется приём желчегонных трав.

Хронический панкреатит часто сопровождается психическими и неврологическими расстройствами, преходящей постпрандиальной гипогликемией, приводит к инвалидизации. Полисиндромность, отсутствие чётких критериев органических повреждений поджелудочной её секреторной и эндокринной недостаточности делают затруднительной экспертизу трудоспособности.

Заключение

На основании экспериментальных и клинических исследований с использованием пролонгированной стимуляции поджелудочной железы секретином и панкреозимином установлены закономерности ферментовыделения в норме и при патологии гастродуоденопанкреатического комплекса. Эти трудоёмкие исследования позволили разработать простую в исполнении диагностическую процедуру, основанную на выявлении суточной дизритмии выделяемой в составе мочи амилазы на кг массы, исследуемого с коррекцией на весо-ростовой показатель, провести компьютерный анализ патогенеза хронического панкреатита и предложить адекватное лечение заболевания.

Список литературы

Аббасов Р.Ю. Критерий оценки типов кривых стимулированной внешней секреции поджелудочной железы у людей / В кн.: Второй Всес. съезд гастроэнтерологов. - М.-Л., 1978. - Т. 1. - С. 102-103.

Банникова Н.А., Джаксон И.М. Взаимосвязь внешне- и внутрисекреторной деятельности поджелудочной железы / В кн.: Физиология пищеварения.– Л.: «Наука», 1974. – С. 386-402.

Битти А.Д. Диагностические тесты в гастроэнтерологии. - М.: "Медицина", 1995. – 222 с.

Богер М.М., Гильфер И.И., Мордвов С.А. Внешнесекреторная деятельность поджелудочной железы при язвенной болезни / В кн.: «Второй Всес.съезд гастроэнтерологов» (мат. съезда). - М.-Л., 1978а. - Т. 1. - С. 121-123.

Богер М.М., Полякова Н.Н., Гильфер И.И. Нарушения внешнесекреторной деятельности поджелудочной железы при заболеваниях органов пищеварения // Клин. мед. – 1978. – N 2. - С. 86-90.

Бондарь З.А., Тужилин С.А. Клиника и диагностика хронического панкреатита / В кн.: Острые и хронические панкреатиты. – Черновцы, 1972. - С. 15-24.

Булгаков С.А. Пептидные препараты в лечении заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта: Актуальные вопросы патологии желудка и двенадцатиперстной кишки / Сборн. научн. трудов и матер. конф. гастроэнтерол. Северо-Кавказского федерального округа. - Ростов-на-Дону. – 2000. - С. 27-28.

Валенкевич Л.Н., Яхонтова О.И. Осложнения и исходы хронического панкреатита // Тер. арх. – 1999. – N 2. - С. 54-57.

Геллер Л.И., Казимирчик А.П., Булгаков О.С. и др. Секретин и панкреозимин в распознавании заболеваний поджелудочной железы //Сов. медицина. – 1977. – N 2. - С. 16-21.

Герловин Е.Ш. Гистогенез и дифференцировка пищеварительных желез. – М.: Медицина, 1978. – 264 с.

Герман С.В. Панкреатический гормон амилин (обзор) // Российск. журн. гастроэнтерол., гепатол. – 2000. -  Т. 10. - С. 14-21.

Давыдовский И.В. Патологическая анатомия и патогенез болезней человека. Том 2. Гос. изд-во медицинской литературы. - М., 1958. – 692 с.

Елецкий Ю.К., Яглов В.В. Некоторые вопросы морфологии, цитофизиологии и классификации ацино-островковых клеток поджелудочной железы / В кн.: Регуляция морфогенеза и регенерации пищеварительных желез. – Л., 1974. – С. 66-67.

Жарков В.П., Ярыгин В.Н., Должиков А.А. Морфометрический анализ регенерации поджелудочной железы после её резекции //Бюл. экспер. биол. – 1996. - Т. 122. – N 9. - С. 345-247.

Канаян А.С., Пермяков Н.К., Титова Г.П., Арабаджян П.К. Патологическая анатомия и патогенез экспериментального панкреатита. // Арх. пат. - 1984. - Т. XLVI. –  В. 4. - С. 64-71.

Карпищенко А.И. Медицинские лабораторные технологии. – СПб: «Интрамедика», 1999. – Т.2. – 654 с.

Климов П.К. Функциональные взаимосвязи в пищеварительной системе. - Л.: "Наука", 1976. – 260 с.

Коротько Г.Г. Значение секретин-панкреозиминового и солянокислого теста в определении функционального состояния поджелудочной железы. – Дисс. … канд. мед. наук. – М. – 1979. – 200 с.

Коротько Г.Г. и др. Методы функциональной системной оценки гастро-дуодено-панкреатического комплекса: Пособие для врачей. - Краснодар, 1996. – 21 с.

Коротько Г.Г. Торможение секреции поджелудочной железы обратным  введением её сока в двенадцатиперстную кишку // Физиологический журнал СССР. – 1979. - Т. 65. – N 7. - С. 1017-1023.

Коротько Г.Г. Экзосекреция и инкреция ферментов поджелудочной железой при нарушении её кровоснабжения. //Медицинский журнал Узбекистана. – 1979. – N 6. - С. 27-32.

Коротько Г.Г., Рогаль М.Л., Кривенко О.Л., Клименко И.В. Секреция поджелудочной железы в послеоперационном периоде. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и  колопроктологии. Приложение N11. - 2000. - N11, - Т. Х, - С. 69-70.

Коротько Г.Г., Попова Е.В. Постпрандиальная трансформация кровотока, реогепатография / Пятый международный конгресс «Парентеральное и энтеральное питание». – М. - 2001. – С. 47.

Коротько Г.Ф. Введение в физиологию желудочно-кишечного тракта. – Ташкент: «Медицина», 1987. – 221 с.

Коротько Г.Ф. Регуляция секреции поджелудочной железы // Российск. журн. гастроэнтерол., гепатол. – 1999. – N 4. - С. 6-15.

Коротько Г.Ф. Состав и свойства желудочного сока / В кн.: Физиология пищеварения (руководство по физиологии). – Л.: "Наука", 1974. - С. 196-202.

Коротько Г.Ф. Ферменты пищеварительных желез в крови. - Ташкент: "Медицина", 1983.

Коротько Г.Ф. Энзимокоррекция панкреатической секреции - теоретические и прикладные аспекты. "Актуальные вопросы патологии желудка и двенадцатиперстной кишки" / Сб. научн. тр. и матер. конф. гастроэнтерол. Северо-Кавказского федерального округа. - Ростов-на-Дону, 2000. - С. 26.

Коротько Г.Ф., Готовцева Л.П., Булгакова В.А. Гормоны и ферменты в составе слюны / Международная конференция «Механизмы функционирования висцеральных систем». -  СПб, 2001. - С. 191.

Коротько Г.Г., Фаустов Л.А. Функциональные и морфологические аспекты язвенной болезни. - Краснодар, 2002.

Коротько Г.Ф., Рогаль М.Л., Гладкий Е.Ю. Механизмы дуоденальной адаптивной коррекции секреции ферментов поджелудочной железой. // Российск. журн. гастроэнтерол., гепатол. / Матер. Пятой гастроэнтерол. Недели. – 1999. - Т. 9. - Прил. 8. – N 5. - С. 77.

Коротько Г.Ф., Рогаль М.Л., Орловский А.В. Обратное торможение секреции панкреатических ферментов // Российск. журн. гастроэнтерол., гепатол. – 1999. -  Т. 9. – N 5.- С. 26-32.

Кузин Н.М. Диагностика острого панкреатита // Российск. журн. гастроэнтерол., гепатол. – 1999. -  Т. 9. – N 5.- С. 6-9.

Лебедев Н.Н. Физиология и патология периодической деятельности пищеварительного тракта. – Л.: Медицина, 1967. – 160 с.

Логинов А.С. и др. Применением никотинамида в комплексном лечении больных хроническим панкреатитом // Тер. арх. – 1999. – N 8. - С. 43-46.

Логинов А.С., Звенигородская Л.А., Самсонова Н.Г., Топорков А.С. Роль висцерального кровотока при заболеваниях органов пищеварения // Российск. гастроэнтерол. журн. – 1999. – N 4. - С. 126.

Лященко Ю.Н., Петухов А.Б. Энтеральное питание. - М., 1999. – 72 с.

Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. - М.: Медицина, 1991. – 272 с.

Медицинские лабораторные технологии. Справочник. – СПб.: «Интермедика», 1999. - Т. 2. - С. 19-21.

Нортроп Д., Кунитц М., Херриот Р. Кристаллические ферменты. – М.: “Наука”, 1950, - с.303-304.

Панцырев Ю.М., Чернякевич С.А., Михалев А.И. и др. Рациональные подходы к применению прокинетиков в хирургической клинике // Российск. журн. гастроэнтерол., гепатол. – 2000. -  Т. 10. – N 3. - С. 20-23.

Плисецкая Э.М. Гормональная регуляция углеводного обмена у низших позвоночных. – Л.: «Наука», 1975.

Полак Дж.М., Блум С.Р., Райт Н.А., Батлер А.Г. (ред. Н.Н.Лебедев). Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта. – М.: «Наука», 1989.

Поленов С.А. Спланхническое кровообращение // Российск. журн. гастроэнтерол., гепатол. / Матер. 15 Юбилейной сессии Академической школы-семинара им. А.М.Уголева: "Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения". -  1999. -  Т. 9. – Прил. 7. – N 4 - С. 93-100.

Путилин Н.И., Троицкая В.Б. Механизмы регуляции секреторной деятельности поджелудочной железы / В кн.: «Физиология пищеварения» (серия «Руководство по физиологии»). – Л.: ”Наука”, 1974. - С. 369-386.

Уголев А.М. Энтериновая (кишечная) гормональная система. – Л.: "Наука". – 1978. – 316 с.

Физиология пищеварения. Секреторная деятельность поджелудочной железы. - Л.: «Наука», 1974. – С. 320-402.

Циммерман Я.С. Хронический панкреатит / Методические рекомендации. – Пермь, 1990. – 65 с.

Шатерников В.А. Исследование ферментов поджелудочной железы и их ингибиторов в норме и при ряде заболеваний органов пищеварительного тракта. - Дисс. … докт. мед. наук. – М., 1970.

Энциклопедия современных клинических лабораторных тестов // Лаб. мед. – 2001. – N 4. - С. 111-125.

Acute Pancreatitis. Novel Concepts in Biology and Therapy. Edited by M.W.Buchler, W.Uhi, H.Friess, P.Malftrtheiner, 1999. –  P. 1-498.

Baglioni T. e Kado P. /Ital. J. Biochim. - 1962. - N. 11. - P. 42. D. / В кн.: Асатиани В.С. Новые методы биохимической фотометрии. - М.: "Наука". – 1965. - C. 138.

Cavalini G., DiFrancesco V., Bovo P., Frulloni L. Antiproteases: new aspects of treatment. /Acute pancreatitis novel concepts in biology fnd theapy. Edited by Prof Dr.M.W.Buchler et al. – 1999. - Chapter 35. - P. 299-305.

Dreiling D.A. Janowitz H.D. The measurement of pancreatic secretory function. Ciba Fundation symposium on: The exocrine pancreas. - J. and A. Chutchill Ltd. - London, 1962. - P. 225-252.

Dreiling D.A. The early diagnosis of pancreatic cancer. –Scand. J. Gastroenterology. - 1970. - Supp. 6. - P. 115-122.

Erlanger B.F., Kokowsky N., Cohen W. The preparation and properties of two new cromatogenic substrates of tripsin //Arch. Biochem. – 1961. - Vol. 95. - P. 271.

Gyr N.E. Tests of exocrine pancreatic function. – Bern, Stuttgart, Vienna, 1975.

Hildebrand P. et al. Hydrolisis of dietary fat by pancreatic lipase stimulates cholecystokinin release // Gastroenterology. – 1998. - Vol. 141(1). - P. 123-129 / В сб.: Gastroenterology Rapid Literature Review. - April 1998. - Vol. 5(2). - N 917.

Hildebrandt G., Moser M., Lehofer M. Chronobiologie und Chronomedizin: Biologiche Rhythmen - Medizinische Konsequenzen. Stuttgart: Hippokrates,  1998. - 141s.

Konturek S.J. Radecki F., Biernat J., Thor P. Pancreatic dose response to exogenous and endogenous cholecystokinin in dogs // Biol. et gastro-enterol. - 1972. - Vol. 5. – N 3. - P. 145-152.

Seno T., Harada H., Ochio K. et al. Serum levels of six pancreatic enzymes as related to the degree of renal dysfunction // Am. J. Gastroenterol. – 1995. - Vol. 90. – P. 2002-2005.

The Pancreas / Edited by H.G.Berger, A.L.Warshaw, M.V.Buchler et.al. Bleckwel Scince. LTD., 1998. - Vol. 1. – 886 p.

Triger D.R., Millward - Sadler G.H. Alpha-1-antitrypsin deficiency and liver disease. – In: Liver and Biliary Disease / Eds. R. Wridht, K.G.M.N. Albert, S.Karran, G.H.Milward-Sander. Saunders. - London, 1979.

Toskes P.P. Biocheemical tests in pancreatic disease // Curr Opin Gastroenterol. – 1991. - Vol. 7. - P. 709.

Tuzhilin S.A., Dreiling D.A. A new pattern of pancreatic secretion (PBS) observed in pancreatic edema // Am. J. Gastroenterol. - 1977. - Vol. 67. - N 3. - P. 220-228.

Как и при язвенной болезни, при хроническом панкреатите имеет место недостаток регуляторного присутствия n.vagus. Этот тезтс подтверждается не только нашими морфологическими данными, но и функциональными исследованиями, объясняющими преимущественное снижение синтеза при хроническом панкреатите липазы. Так, в норме под действием холинергических агентов имеет место избирательное усиление секреции липазы" (Черниговский В.Н., 1974).

Содержание

1. Проблема хронического панкреатита, его патогенетическая сущность.

2. Морфология хронического панкреатита.

3. Функциональная диагностика хронического панкреатита

4. Исследование секреторной функции поджелудочной железы (секретин-панкреозиминовый тест).

5. Секреция поджелудочной железы в послеоперационном периоде.

6. Суточная экскреция амилазы мочи.

7. Постпрандиальная трансформация кровотока у больных хроническим панкреатитом. Реогепатография.

8. Определение секреторной функции поджелудочной железы на основании копротестирования панкреатической эластазы.

9. Лечение хронического панкреатита.

Заключение

Список литературы

С уважением, Сергей Новиков

фото и схемы в проработке