КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
На правах рукописи
Гришина Инга Юрьевна
14.00.27 – хирургия
14.00.05 – внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Краснодар – 2007
Работа выполнена в ФГУ «Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Научные руководители:
доктор медицинских наук Рогаль Михаил Леонидович;
доктор медицинских наук профессор Корочанская Наталья Всеволодовна.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Мануйлов Александр Михайлович;
доктор медицинских наук профессор Яковлев Алексей Александрович.
Ведущая организация: ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Защита состоится «____» ____________ 2007 г. в 10.00 на заседании диссертационного совета Д208.038.01 при Кубанском государственном медицинском университете (КГМУ) по адресу: 350063, Краснодар, ул. Седина, 4, КГМУ, тел. (861) 262-73-75.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КГМУ.
Автореферат разослан «____» ____________ 2007 г.
Ученый секретарь диссертационного совета профессор: Ю.Р.Шейх-Заде
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Изучение прогнозируемой заболеваемости раком в зависимости от его локализации и эпидемиологическая ситуация, сложившаяся в мире, свидетельствует о
катастрофическом росте частоты и распространенности злокачественных опухолей пищеварительной системы [В.Т.Ивашкин, 2002; Д.Г.Заридзе, 2002; S.A.Bingham и соавт. 2003; A.B.Lowenfels, P.Maisonneuve, 2004]. Смертность от рака органов пищеварения в 2 раза выше, чем смертность от рака легких; в 5,5 раза выше, чем от рака молочной железы и злокачественных опухолей других локализаций [W.A.Williamson, 1991; В.Т.Ивашкин 2002]. В 2002 г., по данным Института рака США, количество новых случаев рака поджелудочной железы (РПЖ) уступало лишь колоректальному раку, но при этом смертность от колоректального рака составила 38%, а от РПЖ – 98% [A.Jemal и соавт. 2002]. В последние два десятилетия отмечено увеличение заболеваемости РПЖ в 2,5 раза [А.В.Калинин 1999; В.А.Кубышкин, В.А.Вишневский, 2003; B.Albert, A.B. Lowenfels, 2004].
К сожалению, в запущенных случаях РПЖ провести радикальное лечение невозможно. В связи с этим чрезвычайно актуальной является проблема ранней диагностики и профилактики РПЖ у лиц повышенного онкологического риска [А.В.Калинин, 1999; A.Jemal и соавт. 2002; A.B.Lowenfels, P.Maisonneuve, 2004]. Диагноз онкологического заболевания в настоящее время не является фатальным [D.M.Parkin и соавт., 2002; Л.Б.Лазебник и соавт., 2003]. Однако, когда речь идет о РПЖ, от момента постановки диагноза до смерти проходит около 8 месяцев [В.Т.Ивашкин 2002], поэтому приоритетным в проблеме РПЖ является первичная и вторичная профилактика.
Первичная профилактика рака направлена на предотвращение воздействия на организм различных канцерогенных агентов [А.В.Калинин, 1999; W.Ye1, J.Lagergren1, 2002; S.A.Bingham, N.E.Day и соавт., 2003]. Она включает в себя изменение рациона питания, отказ от курения, проведение хемопрофилактики (использование целого ряда химических веществ для предотвращения развития злокачественных новообразований или с целью обратного развития предраковых состояний), что является одним из наиболее перспективных направлений в профилактике рака [Т.С.Морозкина, 1989; А.И.Газиев, 2001; H.A.Norman и соавт., 2003]. Однако вопросы хемопрофилактики онкологической трансформации у пациентов с воспалительными заболеваниями поджелудочной железы (ПЖ) до настоящего времени детально не разработаны [ Д.Г.Заридзе, 2002; F.Li, 1996; H. A. Norman и соавт., 2003].
Вторичная профилактика направлена на выявление и лечение предраковых состояний для предотвращения онкотрансформации. В рамках вторичной профилактики разрабатываются скрининговые программы раннего выявление рака у групп повышенного риска [N.R.Lemoine, 1997; В.Т.Ивашкин, 2002].
До настоящего времени нет единого мнения, какие факторы риска [R.Z.Stolzenberg-Solomon и соавт., 2002; S.S.Hecht, D.Hoffmann, 2005], заболевания и морфологические состояния предрасполагают к развитию РПЖ [A.Andren-Sandberg и соавт., 1997]. Для определения степени риска онкотрансформации этих состояний необходимо длительное динамическое проспективное наблюдение.
Не уточнено, влияют ли прямые хирургические вмешательства в лечении хронического панкреатита (ХП) на развитие РПЖ. В настоящее время нет единых схем и алгоритмов медикаментозной и хирургической профилактики РПЖ [S.A.Bingham, N.E.Day и соавт., 2003].
Учитывая вышеизложенное, целью работы явилась разработка алгоритма вторичной профилактики и раннего выявления РПЖ на основании изучения взаимосвязи воспалительных и неопластических состояний ПЖ при различных клинико-морфологических вариантах течения ХП в группах больных с проводимым хирургическим и медикаментозным лечением.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Оценить чувствительность и специфичность клинических и морфологических факторов риска канцерогенеза в ПЖ у больных с осложненным и неосложненным ХП.
2. Провести сопоставительный клинико-морфологический анализ взаимосвязи предраковых изменений протоков и паренхимы ПЖ у пациентов с осложненным ХП.
3. Провести анализ влияния различных способов хирургического лечения осложненного ХП на канцерогенез в ПЖ.
4. Изучить результаты клинического и инструментальных методов исследования в отдаленном периоде после комплексного (хирургического и медикаментозного) лечения осложненного ХП, а также его влияние на показатели качества жизни (КЖ) пациентов и канцерогенез в ПЖ.
5. Разработать схему медикаментозной профилактики онкотрансформации ХП, включающую антиоксидантную терапию, влияющую на состояние системы перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Новизна результатов исследования. Впервые установлены показания к своевременному оперативному лечению и динамическому наблюдению больных с ХП как компонент вторичной профилактики РПЖ; патогенетически обосновано введение антиоксидантов в комплексное лечение больных с различными формами ХП; оценено КЖ больных с ХП и его динамика после хирургического и комплексного медикаментозного лечения.
Теоретическая значимость исследования. Дана оценка чувствительности и специфичности классических факторов риска канцерогенеза в ПЖ, оценено комплексное прижизненное морфологическое состояние всего макропрепарата резецированного сегмента ПЖ (диспластические изменения протокового эпителия, степень выраженности воспаления и фиброза в паренхиме ПЖ).
Практическая значимость исследования заключается в выделении групп повышенного риска развития РПЖ на основании проведенного клинического, морфологического, лабораторных и инструментальных исследований больных с осложненным ХП; обосновании необходимости динамического наблюдения, клинико-морфологической верификации предраковых изменений у больных с неосложненным ХП; разработке и патогенетическом обосновании методов вторичной профилактики раковой трансформации у больных с осложненным ХП, включающие комплексное хирургическое и медикаментозное лечение, морфологическую верификацию предраковых изменений в ПЖ, динамическое диспансерное наблюдение; прогнозировании развития РПЖ у больных с осложненным ХП на основании комплексной морфологической оценки ПЖ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 235 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав с описанием методики и результатов исследования, заключения, выводов, библиографии (101 источник на русском и 231 на иностранных языках) и приложений. Работа содержит 33 рисунка, 62 таблицы.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Для достижения цели и решения задач, поставленных в работе, обследовано 127 больных. В первую группу вошли пациенты с осложненным ХП (54 пациента), перенесшие оперативное лечение, причем в ней выделены три подгруппы – с малоинвазивным (38,9%), резецирующим (24,1%) и дренирующим (37,0%) типом оперативного вмешательства, во вторую группу (условно-контрольную) – лица с неосложненным ХП (53 человека), получавшие консервативное лечение, в третью группу (условно-контрольную) – пациенты с РПЖ (20 больных). Во всех исследуемых группах преобладали больные в возрасте от 41 до 60 лет.
У всех пациентов были изучены клинико-анамнестические данные, выполнялись лабораторные (общий и биохимический анализы крови и мочи, копрограмма) и инструментальные исследования (сонографическая визуализация органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия, эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография), а также морфологическая оценка резецированного сегмента ПЖ (изучение состояние протокового эпителия, согласно классификации панкреатических интраэпителиальных неоплазий (Pan-IN, 1996), наличия и выраженности фиброза и степени активности воспаления). Определялся уровень онкомаркеров (CA 19-9 (карбоантиген) и СЕА (карциэмбриональный антиген)) и показателей ПОЛ сыворотки крови (диеновые коньюгаты, каталаза, пероксидаза). КЖ оценивалось с помощью опросника MOS-SF-36.
Полученные данные были обработаны методом вариационной статистики. Расчет осуществлялся с помощью статистического пакета программ «Statistica 6,0» для «Microsoft Windows». Анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения проводили по Шапиро-Уилксу. При нормальном распределении рассчитывались следующие величины: выборочное среднее (М), выборочное среднеквадратичное отклонение (s), ошибка среднего арифметического (m). Коэффициент корреляции при нормальном распределении рассчитывался по методу Пирсона. Для отличающихся от нормального распределения признаков применялся расчет величин с использованием непараметрических методов: медиана (Ме), квартили (Q0,25 и Q0,75), минимальное и максимальное значение признака. Сравнение групп проводилось с помощью U – критерия Манна-Уитни. Коэффициент корреляции рассчитывался по методу Кендалла.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
С 1998 по 2005 годы в РЦФХГ по поводу осложненного ХП выполнено 148 прямых оперативных вмешательств на ПЖ, катамнестически ни у одного больного не выявлено случаев злокачественной трансформации. Наряду с этим, анамнестически 40 % пациентов с РПЖ (таблица 1) наблюдались по месту жительства по поводу ХП, не подтвержденного инструментально-морфологическими методами.
Таблица 1
Факторы риска развития и прогрессирования заболевания у больных с осложненным хроническим панкреатитом и раком поджелудочной железы
| Факторы риска | Осложненный ХП, n=54, чел.(%) | РПЖ,n= 20, чел.(%) |
| ХЭ в анамнезе | 4 (7,4) | 2 (20,0) |
| Язвенная болезнь | 6 (11,1) | 6 (30,0) |
| Сахарный диабет | 5 (9,3) | 5 (25,0) |
| Курение (более 20 шт/сут) | 9 (16,7) | 6 (30,0) |
| Злоупотребление алкоголем: | ||
| регулярно | 13 (24,1) | 4 (20,0) |
| в анамнезе | 14 (25,9) | 4 (40,0) |
| Проф. вредность | 18 (33,3) | 8 (40,0) |
| Частота обострений: | ||
| непрерывно-рецидивирующий | 15 (27,8) | 0 (0,0) |
| 2-4 раза в год | 28 (51,9) | 0 (0,0)* |
| 1-2 раза в год | 8 (14,8) | 4 (20,0) |
| менее 1 раза в год | 3 (5,6) | 4 (20,0) |
| впервые выявленный | 0 (0,0) | 12 (60,0)* |
Примечание: * — представлены достоверные отличия от показателей группы с ХП (Р<0,05). ХЭ – холецистэктомия.
Действие классических факторов риска раковой трансформации у обследуемых больных ХП обладает невысокой чувствительностью (10,0 – 50,0%), но достаточной специфичностью (57,9 – 93,5%), что делает их неприемлемыми для формирования групп индивидуального риска развития РПЖ (таблица 2). Пациенты с неосложненным ХП имели такие же факторы риска, однако из-за невозможности проведения морфологического исследования ПЖ нельзя было сформировать индивидуальные группы риска раковой трансформации для динамического наблюдения.
Таблица 2
Факторы риска канцерогенеза при хроническом панкреатите
| Факторы риска | Чувствительность, % | Специфичность, % | Эффективность, % |
| ХЭ в анамнезе | 10,0 | 87,9 | 75,6 |
| Язвенная болезнь | 30,0 | 70,1 | 69,8 |
| Сахарный диабет | 75,0 | 89,7 | 79,5 |
| Курение: | |||
| До 20 штук в сутки | 35,0 | 70,1 | 64,6 |
| Более 20 штук в сутки | 30,0 | 84,1 | 75,6 |
| Злоупотребление алкоголем: | |||
| регулярно | 30,0 | 82,2 | 86,0 |
| редко | 30,0 | 80,4 | 72,4 |
| в анамнезе | 30,0 | 83,2 | 73,2 |
| Проф. вредность | 40,0 | 72,0 | 66,9 |
| Частота обострений: | |||
| непрерывно-рецидивирующий | 0,0 | 86,0 | 72,4 |
| 2-4 раза в год | 0,0 | 57,9 | 48,8 |
| 1-2 раза в год | 30,0 | 62,6 | 55,9 |
| менее 1 раза в год | 30,0 | 93,5 | 81,9 |
Предоперационная подготовка больных является важной составляющей комплексного лечения пациентов с осложненным ХП. Приоритетное направление предоперационной подготовки в РЦФХГ – создание функционального покоя ПЖ с использованием микросферических полиферментных препаратов.
При исследовании клинической симптоматики на фоне предоперационной подготовки было установлено достоверное уменьшение проявлений болевого и диспепсического синдромов по следующим параметрам: боли в эпигастральной области, правом подреберье, опоясывающего характера, постоянной интенсивности, рвота, отрыжка, вздутие живота (p<0,05).
У большинства больных (85,2%) при поступлении наблюдались амилаземия и амилазурия разной степени выраженности. После предоперационного лечения эти явления достоверно (p<0,05) купировались, что рассматривалось как функциональная готовность пациентов к проведению оперативного вмешательства.
У 5 (9,3%) больных была диагностирована стойкая гипергликемия. У всех этих больных сахарный диабет был расценен как вторичный инсулинзависимый. У 11 (20,4%) пациентов выявлена транзиторная гипергликемия на фоне обострения основного заболевания, которая была купирована назначением диеты.
Наиболее эффективным методом лечения осложнений ХП, восстанавливающим пассаж панкреатического секрета и купирующим болевой симптом, является хирургический. Хотя хирургическое лечение не может в полной мере устранить уже наступившее поражение ПЖ, выбор адекватного хирургического вмешательства обеспечивает стабилизацию патологического процесса, замедляя его прогрессирование. В настоящее время в хирургической панкреатологии определилось два направления, основанные на выполнении резецирующих (ликвидация осложнений, блока главного панкреатического протока и снижение давления в протоках путем удаления патологически измененной головки ПЖ), либо дренирующих (восстановление оттока панкреатического сока за счет формирования панкреатоэнтероанастомоза) операций при ХП.
В РЦФХГ разработаны (1997-2007) органосберегающие варианты оперативного лечения, функционально обоснованные и направленные на восстановление нормального пассажа панкреатического сока и максимальное сохранение ДПК как важного органа регуляции функций верхних отделов пищеварительной трубки [В.И.Оноприев, 1999; Е.Ю.Гладкий, 2002]. Предложены способы максимального сохранения ДПК [М.Л.Рогаль, 1999] (рисунок 1). Задачей реконструктивного этапа при прямых вмешательствах на ПЖ в случае осложненного ХП с сохранением ДПК является создание наиболее функциональной конструкции восстановления непрерывности желудочно-кишечного тракта, восстановление пропульсии и пассажа желудочного содержимого, панкреатического сока и желчи по наиболее активным хемосенсорным зонам ДПК и начального отдела тонкой кишки для возможности сохранения регуляции экзосекреции ПЖ [Г.Ф.Коротько, 1999].
Рис 1. Типы прямых оперативных вмешательств. Вид а) гастропанкреатодуоденального комплекса после резекции головки ПЖ с сохранением ДПК ,n=2; б) гастропанкреатодуоденального комплекса после пилоросохраняющей панкреатодуоденальной резекции с сохранением нижней горизонтальной ветви ДПК, n=11; в) панкреатодуоденального комплекса на этапе пересечения ПЖ при медиальной резекции ПЖ, n=20.
Вопрос о проведении того или иного типа лечения решался индивидуально. Распределение больных по типу оперативного вмешательства представлено в таблице 3.
Таблица 3
Распределение больных по типу оперативного вмешательства
| Больные с ХП, подвергшиеся оперативному лечению, n=54, чел.(%) | ||||
| Малоинвазивное хирургическое лечение | Прямые оперативные вмешательства | |||
| Дренирование панкреатических кист | ЭПТ | ПСПДР | ДСРГПЖ | МРПЖ |
| 12 (22,2) | 9(16,7) | 11(20,4) | 2(3,7) | 20(37,0) |
Примечание: ЭПТ – эндоскопическая папиллотомия, ПСПДР – пилоросохраняющая панкреатодуоденальная резекция, ДСРГПЖ – дуоденумсохраняющая резекция поджелудочной железы, МРПЖ – медиальная резекция поджелудочной железы.
В раннем послеоперационном периоде летальных исходов не было. Не было отмечено ни одного случая несостоятельности панкреатоэнтероанастомоза и культи ПЖ.
Прямое оперативное вмешательство позволило получить макропрепараты для морфологической оценки состояния ПЖ. Оценить распространенность патологического процесса у всех исследуемых больных не представлялось возможным, так как 11(33,3%) пациентам была выполнена резекция по границе патологического очага (МРПЖ).
Рис. 2. Изменения эпителия крупного протока по классификации Pan-IN (1996). Окраска гематоксилин-эозин. а) I степень. Увеличение х100. б) IB-II степень. Увеличение x 100. в) II степень. Увеличение x 400. г) III степень «плоскоклеточная метаплазия» протокового эпителия. Увеличение x 400.
Морфологический анализ биоптатов выполнен 22 (66,7%) пациентам. Исследовались головка ПЖ у 13 (59,1%) пациентов, тело у 9 (40,9 %) больных. Во всех наблюдениях была обнаружена деформация протоков, при этом спектр изменений оказался достаточно широк. Наряду с кистозно-расширенными протоками, содержавшими в просвете гомогенные оксифильные массы (белковые пробки), наблюдались протоки с неизмененным либо стенозированным просветом.
Особого внимания заслуживали диспластические изменения протокового эпителия разной степени выраженности, которые носили очаговый характер на фоне катаральных и атрофических изменений (рисунок 2).
Таблица 4
Морфологическая характеристика изменений протокового эпителия поджелудочной железы согласно классификации Pan-IN (1996) у больных с осложненным хроническим панкреатитом
| Pan-IN и атрофия Пациенты | Степень протоковых изменений | Атрофия | |||||
| N | IA | IB | IIA | IIB | III | ||
| ИБ 1778 | ◙ | ◙ | ◙ | ||||
| ИБ 701 | ◙ | ◙ | |||||
| ИБ 274 | ◙ | ◙ | ◙ | ||||
| ИБ 782 | ◙ | ◙ | ◙ | ◙ | |||
| ИБ 1799 | ◙ | ◙ | |||||
| ИБ 1800 | ◙ | ◙ | ◙ | ||||
| ИБ 1730 | ◙ | ◙ | ◙ | ||||
| ИБ 1441 | ◙ | ◙ | |||||
| ИБ 190 | ◙ | ◙ | ◙ | ||||
| ИБ 2090 | ◙ | ◙ | |||||
| ИБ 691 | ◙ | ◙ | ◙ | ||||
| ИБ 1692 | ◙ | ◙ | |||||
| ИБ 345 | ◙ | ◙ | |||||
| ИБ 132 | ◙ | ◙ | |||||
| ИБ 119 | ◙ | ◙ | |||||
| ИБ 33 | ◙ | ◙ | ◙ | ◙ | |||
| ИБ 119 | ◙ | ◙ | ◙ | ||||
| ИБ 1489 | ◙ | ||||||
| ИБ 1647 | ◙ | ||||||
| ИБ 716 | ◙ | ◙ | ◙ | ||||
| ИБ 1459 | ◙ | ◙ | ◙ | ||||
| ИБ 1750 | ◙ | ◙ | ◙ | ||||
Примечание: ИБ — история болезни. ◙ – наличие признака.
У одного и того же больного мы видели различные сочетания диспластических изменений протокового эпителия (таблица 4). Структурная перестройка ПЖ характеризовалась значительной убылью экзокринной паренхимы. Наряду с неизмененными структурами, имелись дольки с резко выраженным интралобулярным фиброзом (у 7 (31,8%) пациентов), который сопровождался структурными перестройками долек, протоковой метаплазией, ацинусы замещались тубулярными структурами, выстланными уплощенным цилиндрическим эпителием. Обращала на себя внимание неравномерность размеров долек за счет различной выраженности атрофических изменений ацинусов в каждом случае.
При анализе взаимосвязи между перилобулярным и интралобулярным фиброзами выявлена умеренная прямая корреляция при высокой степени достоверности (К=0,59, р=0,03). Анализ взаимосвязи неопластических изменений протокового эпителия и степени выраженности перилобулярного фиброза в паренхиме ПЖ не обнаружил достоверной корреляционной взаимосвязи (К=0,21, р=0,36). Отсутствовала также взаимосвязь неопластических изменений протокового эпителия и степени выраженности интралобулярного фиброза в паренхиме ПЖ (К=0,05, р=0,84). Морфологические исследования выявили различные фазы воспалительно-регенераторного процесса, причем в 45,5% случаев активность воспалительного процесса носила умеренно выраженный характер. При анализе взаимосвязи степени активности воспаления в паренхиме ПЖ и степени неопластических изменений протокового эпителия достоверной корреляционной зависимости не выявлено (К=0,19, р=0,38). Воспалительная инфильтрация распространялась в глубь долек, имела характер как очаговый, так и диффузный.
При оценке взаимосвязи морфологических признаков и некоторых клинических характеристик корреляционный анализ выявил умеренную прямую взаимосвязь между диспластическими изменениями протокового эпителия ПЖ и длительностью заболевания (r=0,41); умеренную отрицательную взаимосвязь (r=-0,57) между степенью протоковых изменений и ЭХО-плотностью ПЖ, что свидетельствует о снижении ЭХО-плотности на фоне длительно текущего патологического процесса с вероятным развитием диспластических изменений паренхимы ПЖ; умеренную прямую взаимосвязь (r=0,45) между изменениями протокового эпителия и амилаземией, что, возможно, связано с поступлением больных в стационар в фазе выраженного обострения ХП.
Малоинвазивное оперативное лечение выполнялось не только как самостоятельный метод, но и как один из этапов оперативного вмешательства, поэтому одному больному могли выполняться различные сочетания как малоинвазивных вмешательств, так и их совокупность с прямым оперативным лечением (таблица 5).
Таблица 5
Распределение повторных оперативных вмешательств у больных с осложненным хроническим панкреатитом
| Типы малоинвазивного оперативного лечения | Тип повторного оперативного лечения | ||
| ЭПТ, чел.(%) | Дренирование,чел.(%) | Прямое оперативное лечение, чел.(%) | |
| ЭПТ, n=9 | 4 (19,0) | 3 (14,3) | 4 (19,0) |
| Дренирование,n=12 | 5 (23,8) | 6 (28,6) | 13 (61,9) |
После проведенных различных типов хирургического лечения у наблюдаемых пациентов достоверно (p<0,05, p<0,001) уменьшились проявления болевого, диспепсического синдром, проявления внешнесекреторной недостаточности. Все вышеперечисленные показатели имели лучшую динамику у пациентов с малоинвазивными и дренирующими типами хирургического лечения (рисунок 3).
Рис. 3. Динамика клинических проявлений хронического панкреатита после проведенного хирургического лечения. А) малоинвазивного; В) резецирующего; С) дренирующего. Примечание: 1 — (p<0,05), 2 — (p<0,001) – достоверные отличия от показателей пациентов до оперативного лечения.
Таблица 6
Показатели свободнорадикального окисления липидов у больных с раком поджелудочной железы, с осложненным хроническим панкреатитом в до- и послеоперационных периодах (после курсового приема антиоксидантов)
| Показатели СРОЛ | Контрольная группа,n= 10 | Больные с осложненным ХП | Больные с РПЖ, n= 16 | |||
| Дооперативноголечения,n= 22 | Через 6 мес. после оперативного лечения | |||||
| Базисная терапия, n= 8 | Базисная терапия и антиоксиданты, n= 9 | |||||
| ДК, ед/мг липида | ||||||
| Min | 0,214 | 0,368 | 0,254 | 0,298 | 0,389 | |
| Q25 | 0,301 | 0,697 | 0,453 | 0,365 | 0,650 | |
| Me | 0,311 | 0,986 | 0,563 | 0,456 | 0,970 | |
| Q75 | 0,325 | 1,112 | 0,657 | 0,654 | 1,288 | |
| Max | 0,401 | 1,365 | 0,784 | 0,945 | 1,654 | |
| Каталаза, моль/мин мл | ||||||
| Min | 20,47 | 10,45 | 17,45 | 18,01 | 10,23 | |
| Q25 | 23,87 | 14,89 | 20,38 | 19,87 | 12,34 | |
| Me | 24,27 | 18,58 | 20,84 | 21,01* | 16,69 | |
| Q75 | 24,78 | 20,57 | 23,41 | 22,84 | 23,72 | |
| Max | 25,39 | 24,56 | 28,84 | 26,14 | 26,31 | |
| Пероксидаза, мкмоль/мин мл | ||||||
| Min | 500,12 | 467,34 | 421,03 | 462,15 | 412,35 | |
| Q25 | 521,31 | 501,48 | 502,64 | 487,64 | 464,09 | |
| Me | 536,82 | 512,05 | 518,61 | 513,43 | 482,95 | |
| Q75 | 554,59 | 532,64 | 531,20 | 534,61 | 439,9 | |
| Max | 598,65 | 554,01 | 550,12 | 568,20 | 521,32 | |
Примечание: *- представлены достоверные отличия от показателей больных при поступлении (p<0,05). СРОЛ – свободнорадикальное окисление липидов, ДК – диеновые коньюгаты.
Обширные оперативные вмешательства создают предпосылки для возникновения окислительного стресса, поэтому после выписки из стационара больным рекомендовался прием антиоксидантных препаратов, в частности «Селцинк-плюс» (Se – 50,0 мг, Zn – 8,0 мг, ά-токоферол – 35 МЕ, аскорбиновая кислота – 180,0 мг, β-каротин – 7,2 мг). При анализе было выявлено снижение антиоксидантной защиты у больных во всех группах наряду с повышением активности ингибиторов СРОЛ, что отражает степень декомпенсации адаптационно-метаболических процессов при осложненных формах ХП и РПЖ. Однако достоверных отличий этих показателей в группах больных с осложненным ХП, неосложненным ХП и РПЖ в наших исследованиях мы не выявили (таблица 6).
Совокупность органосохраняющих оперативных вмешательств, комплексной до- и послеоперационной реабилитации и активного наблюдения позволила предотвратить раковую трансформацию у наблюдаемых больных. За весь период наблюдения больных с осложненным ХП после проведения различных типов оперативного лечения (до 8 лет) не было выявлено ни одного случая раковой трансформации.
Для диагностики рака основными маркерами являются онкоантигены. У больных с РПЖ уровень экспрессии СА 19-9 и СЕА был повышен более чем в 7 раз. Необходимо отметить, что повышение уровня онкомаркеров происходит также и при обострении ХП (у некоторых больных до 3-х норм).
В качестве интегративного показателя оценки эффективности лечения использовались показатели физического и психического функционирования. В сравнении с показателями, выявленными до лечения, наблюдалось достоверное (p<0,05) улучшение по всем шкалам психического и физического функционирования. За послеоперационный период наблюдения достоверных изменений не выявлено, однако наблюдалось улучшение по всем шкалам, не достигающее показателей уровня здоровых лиц.
Всем больным с неосложненным ХП, находившимся на лечении, проводилась базисная терапия, объем которой определялся тяжестью заболевания. После стационарного лечения часть больных получала базисную терапию (ферментные, антисекреторные препараты, по требованию – прокинетики, спазмолитики, антациды), другая группа пациентов – базисную терапию в сочетании с антиоксидантами («Селцинк-плюс»), т.к. в данной группе при отсутствии контроля высок риск развития опухолевой трансформации.
На фоне проводимого базисного и комплексного (базисное и антиоксидантное) лечения отмечалась трансформация болевого и диспепсического синдромов. Все учитываемые показатели имели достоверную положительную динамику (p<0,05). Достоверных отличий между клиническими показателями пациентов, получавших базисную и комплексную терапию в сочетании с антиоксидантами не выявлено, однако по большинству показателей последняя группа имела лучшие результаты лечения.
При сравнении динамики показателей ПОЛ сыворотки крови первой группы, получавшей базисную терапию, и второй группы, получавшей базисную и антиоксидантную терапию, выявлено, что переход заболевания в фазу ремиссии во второй группе происходит несколько быстрее, хотя и недостоверно. Для достоверной оценки влияния антиоксидантов на трансформацию ХП в РПЖ необходим длительный прием этих препаратов и многолетнее проспективное наблюдение. Среднее значение уровня каталазы больных при поступлении по сравнению со здоровой группой было уменьшено в 1,2 раза, пероксидазы в 1,1 раз. Это объясняется истощением антирадикальной защиты у больных с ХП. На фоне проводимой терапии показатели увеличивались, но достоверные различия отмечались только в группе больных, которые принимали антиоксидантные препараты (таблица 7).
Динамика показателей КЖ по опроснику MOS SF-36 оценивалась через 6 и 12 месяцев от начала лечения. Проведенный нами анализ результатов консервативного лечения больных с неосложненными формами ХП выявил улучшение субъективного статуса пациентов.
Таблица 7
Показатели свободнорадикального окисления липидов у больных с неосложненным хроническим панкреатитом и в динамическом наблюдении на фоне базисной и антиоксидантной терапии
| Показатели | Здоровые,n= 10 | При поступлении, n=38 | Через 6 мес. лечения | |
| Базисная терапия,n= 17 | Базисная терапия и антиоксиданты, n= 21 | |||
| ДК, ед/мг липида | ||||
| Min | 0,214 | 0,314 | 0,421 | 0,302 |
| Q25 | 0,301 | 0,511 | 0,447 | 0,376 |
| Me | 0,311 | 0,651 * | 0,505 * | 0,473 * * |
| Q75 | 0,325 | 0,682 | 0,524 | 0,519 |
| Max | 0,401 | 0,862 | 0,687 | 0,678 |
| Каталаза, моль/мин мл | ||||
| Min | 20,47 | 13,54 | 17,45 | 17,25 |
| Q25 | 23,87 | 16,54 | 18,70 | 20,15 |
| Me | 24,27 | 19,46 * | 20,00 * | 22,34 * * |
| Q75 | 24,78 | 21,30 | 20,87 | 24,60 |
| Max | 25,39 | 22,36 | 25,67 | 27,41 |
| Пероксидаза, мкмоль/мин мл | ||||
| Min | 500,12 | 412,35 | 456,35 | 465,32 |
| Q25 | 521,31 | 477,32 | 465,25 | 487,26 |
| Me | 536,82 | 487,34 * | 495,32 * | 523,62 * * |
| Q75 | 554,59 | 500,11 | 507,33 | 546,21 |
| Max | 598,65 | 541,10 | 587,12 | 587,65 |
Примечание: * — представлены достоверные отличия от показателей здоровых людей (p<0,05), ** — от показателей больных при поступлении (p<0,05).
Клинические факторы риска, показатели ПОЛ, онкомаркеры оказались недостаточно чувствительны и информативны, и только морфологическая диагностика позволяет оценить истинный риск онкотрансформации. В связи с приведенными данными следует выставлять своевременные показания к хирургическому лечению осложнений ХП. Это позволяет производить морфологическую оценку состояния патологических изменений в резецированном сегменте ПЖ и выявлять предраковые изменения в ней.
ВЫВОДЫ
1. Обследование больных с раком поджелудочной железы выявило в 40% случаев неосложненный хронический панкреатит в анамнезе, что свидетельствует о его маскирующей или фоновой роли при раке поджелудочной железы и диктует необходимость более широкого выставления показаний к проведению инструментальной и морфологической верификации диагноза хронического панкреатита.
2. Диспластические изменения протокового эпителия поджелудочной железы по данным гистологического исследования у больных с хроническим панкреатитом носят мозаичный характер, не зависят от выраженности воспалительного процесса в паренхиме органа, степени выраженности фиброза и длительности заболевания, в связи с чем клинические и морфологические признаки следует оценивать в совокупности. Комплексная морфологическая оценка резецированного сегмента поджелудочной железы позволяет выявить индивидуальный риск развития рака поджелудочной железы и сформировать группы послеоперационного наблюдения.
3. Хирургическая профилактика онкотрансформации заключается в своевременном выставлении показаний к проведению оперативного лечения осложненного хронического панкреатита. Независимо от метода хирургического лечения (дренирующее, резецирующее, малоинвазивное), проводимого больным с осложненными формами хронического панкреатита, при динамическом наблюдении (до 8 лет) не выявлено случаев раковой трансформации в поджелудочной железе, что свидетельствует об эффективности комплексного лечения и активного наблюдения как метода вторичной профилактики рака поджелудочной железы.
4. Вторичная профилактика рака заключается в скрининговом наблюдении пациентов с предраковыми состояниями (хронический панкреатит) и предраковыми изменениями протокового эпителия (дисплазия, метаплазия). Анамнестическая оценка влияния классических факторов риска канцерогенеза в поджелудочной железе (желчнокаменная болезнь, язвенная болезнь, курение, злоупотребление алкоголем, профессиональные вредности, длительность заболевания) показала их невысокую чувствительность (10,0 – 50,0%), но достаточную специфичность (57,9 – 93,5%) для развития рака поджелудочной железы.
5. Изменения показателей перекисного окисления липидов в сыворотке крови имеются у 96,1% больных с хроническим панкреатитом, что обосновывает применение совместно с базисной терапией антиоксидантных препаратов, на фоне которой уровень диеновых коньюгатов снижается на 53,8%, а показатели каталазы и пероксидазы повышаются на 13,2 %.
РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Корочанская Н.В., Гришина И.Ю., Семенихина Т.М. Послеоперационное течение осложненного хронического панкреатита // Тезисы. Выездной пленум НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии». Новосибирск. – Москва. – 2004. – С.255 – 257.
2. Корочанская Н.В., Гришина И.Ю., Семенихина Т.М., Полупанова Н.В. Влияние комплексного хирургического и антиоксидантного лечения на содержание диеновых коньюгатов у больных с осложненным течением хронического панкреатита //Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. тез. докл. – 2005. – №1-2. – С.231.
3. Оноприев В.И., Корочанская Н.В., Семенихина Т.М., Кадырова Л.М., Полупанова Н.В., Гришина И.Ю. Особенности послеоперационной реабилитации больных, перенесших панкреатодуоденальную резекцию при осложненном течении хронического панкреатита //Актуальные вопросы современной курортологии, восстановительной медицины и реабилитации. Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 85-летию института– Пятигорск. – 2005. – С. 163 – 164.
4. Семенихина Т.М., Кадырова Л.М., Полупанова Н.В., Гришина И.Ю. Нутриционная поддержка и диетотерапия больных, перенесших панкреатодуоденальную резекцию //Гастроэнтерология Юга России. – 2005. – Спецвыпуск.– С.159 – 160.
5. Рогаль М.Л., Корочанская Н.В., Понкина О.Н., Гришина И.Ю. Комплексная оценка морфологических изменений протоков поджелудочной железы при хроническом панкреатите //Кубанский научный медицинский вестник. – 2006. – №10(91). – С. – 85 – 89.